Een fase 1b-onderzoek van PTC596 bij kinderen met nieuw gediagnosticeerd diffuus intrinsiek ponsglioom en hooggradig glioom

Inclusiecriteria:

Leeftijd: Patiënten moeten ≥ 12 maanden en ≤ 21 jaar oud zijn op het moment van inschrijving voor het onderzoek.

Diagnose: Patiënten met nieuw gediagnosticeerde diffuse intrinsieke ponsgliomen (DIPG's), gedefinieerd als tumoren met een pons epicentrum en diffuse betrokkenheid van ten minste 2/3 van de pons, komen in aanmerking zonder histologische bevestiging.

Patiënten met hersenstamtumoren die niet voldoen aan radiografische criteria of die niet worden beschouwd als typisch diffuus intrinsiek ponsglioom, komen in aanmerking als van de tumoren een biopsie is genomen en bewezen is dat het hooggradige gliomen zijn (zoals anaplastisch astrocytoom, glioblastoom, H3K27-mutant diffuus midline-glioom). glioom) of diffuus astrocytoom.

Patiënten met nieuw gediagnosticeerd niet-hersenstam hooggradig glioom (HGG) komen in aanmerking.

Patiënten moeten histologisch geverifieerd hooggradig glioom hebben gehad, zoals anaplastisch astrocytoom, glioblastoom, H3 K27-mutant diffuus middellijnglioom enz.

Patiënten die in aanmerking komen voor de chirurgische laag zijn patiënten met:

1. Nieuw gediagnosticeerde DIPG die vatbaar zijn voor een biopsie op aanbeveling van hun behandelend arts

2. Nieuw gediagnosticeerde HGG voor wie een tweede chirurgische resectie gerechtvaardigd is voor verdere debulking of om een ​​bijna totale of grove totale resectie te bereiken nadat de eerste diagnose is gesteld maar vóór aanvang van de therapie.

   Ziektestatus: Patiënten met gedissemineerde DIPG of HGG komen niet in aanmerking en MRI van de wervelkolom moet worden uitgevoerd als gedissemineerde ziekte klinisch wordt vermoed door de behandelend arts.

   Prestatieniveau: Karnofsky ≥ 50 voor patiënten > 16 jaar en Lansky ≥ 50 voor patiënten ≤ 16 jaar. Patiënten die niet kunnen lopen vanwege verlamming, maar die in een rolstoel zitten, worden voor de beoordeling van de prestatiescore als ambulant beschouwd.

   Neurologische status: Patiënten moeten orale medicatie kunnen slikken om in aanmerking te komen voor studie-inschrijving.

   Patiënten die deelnemen aan deel A (fase I, capsuleformulering) moeten hele capsules kunnen doorslikken.

   Voorafgaande therapie: Patiënten mogen geen eerdere behandeling tegen kanker hebben gekregen. Voorafgaande dexamethason en/of operatie zijn toegestaan.

   Vereisten voor orgaanfuncties:

   Adequate beenmergfunctie Gedefinieerd als:

   • Perifeer absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1000/mm3

   • Aantal bloedplaatjes ≥ 100.000/mm3 (transfusie-onafhankelijk, gedefinieerd als het niet ontvangen van bloedplaatjestransfusies gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan inschrijving)

   • Hemoglobine >8 g/dL (kan worden getransfundeerd).

   Adequate nierfunctie Gedefinieerd als:

   • Creatinineklaring of radio-isotoop GFR ≥ 70 ml/min/1,73 m2 of

   • Een serumcreatinine op basis van leeftijd/geslacht als volgt:

   • 1 tot < 2 jaar: 0,6 (mannelijk) 0,6 (vrouwelijk)
   • 2 tot < 6 jaar: 0,8 (mannelijk) 0,8 (vrouwelijk)
   • 6 tot < 10 jaar: 1 (Man) 1 (Vrouw)
   • 10 tot < 13 jaar: 1,2 (mannelijk) 1,2 (vrouwelijk)

   • 13 tot < 16 jaar: 1,5 (Man) 1,4 (Vrouw)

     • 16 jaar: 1,7 (mannelijk) 1,4 (vrouwelijk)

   Adequate leverfunctie Gedefinieerd als:

   • Totaal bilirubine moet ≤ 1,5 maal de institutionele bovengrens van normaal voor leeftijd zijn

   • AST(SGOT)/ALT(SGPT) < 3 keer de institutionele bovengrens van normaal

   • Serumalbumine ≥ 2g/dL

   Adequate hartfunctie gedefinieerd als:

   - Ejectiefractie van ≥ 55% op echocardiogram.

   - QTc ≤ 480 msec.

   Adequate longfunctie Gedefinieerd als

   - Geen bewijs van kortademigheid in rust en een pulsoximetrie > 94% in kamerlucht als er een klinische indicatie is voor bepaling

   Adequate neurologische functie gedefinieerd als:

   - Patiënten met convulsies kunnen worden ingeschreven als ze anticonvulsiva gebruiken en goed onder controle zijn.

   Geïnformeerde toestemming: Alle patiënten en/of hun ouders of wettelijk gemachtigde vertegenwoordigers moeten een schriftelijke geïnformeerde toestemming ondertekenen. Instemming, indien van toepassing, zal worden verkregen volgens de richtlijnen van de instelling.

   Uitsluitingscriteria:

   Diagnose: patiënten met een diagnose oligodendroglioom of oligoastrocytoom komen niet in aanmerking. Patiënten met juveniel pilocytisch astrocytoom komen niet in aanmerking.

   Patiënten met niet-hersenstam diffuus astrocytoom (graad 2) komen niet in aanmerking voor de HGG-laag van het onderzoek.

   Zwangerschap of borstvoeding: Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven zullen niet deelnemen aan dit onderzoek vanwege bekende of onbekende risico's op foetale en teratogene bijwerkingen, zoals waargenomen in dier-/mensstudies. Zwangerschapstests moeten worden afgenomen bij meisjes die postmenarchaal zijn. Reproductieve mannen of vrouwen mogen niet deelnemen, tenzij ze ermee hebben ingestemd een effectieve anticonceptiemethode te gebruiken.

   Patiënten die zwanger kunnen worden of kinderen kunnen krijgen, moeten akkoord gaan met het gebruik van geschikte anticonceptiemethoden (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) tijdens de behandeling van dit onderzoek en gedurende 3 maanden na het voltooien van de therapie. Opmerking: De definitie van effectieve anticonceptie zal worden gebaseerd op het oordeel van de hoofdonderzoeker of een aangewezen medewerker.

   Gelijktijdige medicijnen

   • Corticosteroïden: Patiënten die corticosteroïden krijgen, komen in aanmerking. Het gebruik van corticosteroïden moet worden gemeld.
   • Geneesmiddelen voor onderzoek: patiënten die momenteel een ander geneesmiddel voor onderzoek krijgen, komen niet in aanmerking.
   • Middelen tegen kanker: Patiënten die momenteel andere middelen tegen kanker krijgen, komen niet in aanmerking.
   • Anticonvulsiva: Patiënten die enzyminducerende anticonvulsiva krijgen zoals vermeld in bijlage II, komen niet in aanmerking
   • Patiënten die rifampicine krijgen, komen niet in aanmerking.
   • Patiënten die medicijnen krijgen waarvan bekend is dat ze het QTc-interval verlengen, zoals vermeld in bijlage III, komen niet in aanmerking.
   • Patiënten die duloxetine, alosetron of theofylline (CYP1A2-remmers) krijgen, komen niet in aanmerking
   • Patiënten op bètablokkers komen niet in aanmerking
   • Selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI's) zoals citalopram (Celexa), escitalopram (Lexapro), Fluoxetine (Prozac), fluvoxamine (Luvox), paroxetine (Paxil), sertraline (Zoloft) moeten met voorzichtigheid worden gebruikt, maar zijn niet gecontra-indiceerd.
   • Anticoagulantia: patiënten die therapeutische anticoagulantia krijgen, waaronder warfarine, heparine met een laag molecuulgewicht, komen niet in aanmerking

   Nasogastrische of G-buistoediening van PTC596 is niet toegestaan.

   Infectie: Patiënten met een ongecontroleerde infectie komen niet in aanmerking.

   Patiënten die, naar de mening van de onderzoeker, mogelijk niet kunnen voldoen aan de vereisten voor veiligheidsmonitoring van het onderzoek, komen niet in aanmerking.

   Patiënten met bewijs van darmobstructie, malabsorptie of andere contra-indicatie voor orale medicatie komen niet in aanmerking.

   Patiënten met gastro-intestinale aandoeningen of andere aandoeningen die de absorptie kunnen beïnvloeden of vatbaar kunnen zijn voor gastro-intestinale ulceratie komen niet in aanmerking.

   Patiënten met een actieve maagzweer of inflammatoire darmziekte (waaronder colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn), diverticulitis, cholecystitis, symptomatische cholangitis of appendicitis komen niet in aanmerking.

   Patiënten met ernstige niet-genezende wonden, zweren of botbreuken komen niet in aanmerking.

   Patiënten met matige tot ernstige longproblemen die over het algemeen worden gedefinieerd door de behoefte aan medische interventie (bijv. zuurstof, medicijnen) en/of beperkende activiteiten van het dagelijks leven (meestal CTCAE graad 2 of hoger) of kortademigheid met beperkte inspanning komen niet in aanmerking. Longaandoeningen omvatten (maar zijn niet beperkt tot) COPD, astma en hemi-pneumectomie.

   Patiënten met een maligniteit gerelateerd aan HIV of een solide-orgaantransplantatie: bekende voorgeschiedenis van HIV, HBV-oppervlakte-antigeenpositiviteit of positief HCV-antilichaam komen niet in aanmerking. Viraal testen is niet vereist, tenzij klinisch geïndiceerd bij patiënten zonder bekende voorgeschiedenis.

   Patiënt met eerdere of aanhoudende klinisch significante ziekte, medische of psychiatrische aandoening, medische geschiedenis, fysieke bevindingen, ECG-bevindingen of laboratoriumafwijkingen die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van de proefpersoon kunnen beïnvloeden of de absorptie, distributie, metabolisme, of uitscheiding van de studiegeneesmiddelen, of de beoordeling van studieresultaten kunnen schaden, komen niet in aanmerking.

   Patiënten met een eerdere solide-orgaantransplantatie komen niet in aanmerking