Uno studio di fase 1b sul PTC596 nei bambini con glioma pontino intrinseco diffuso di nuova diagnosi e glioma ad alto grado

Criterio di inclusione:

Età: i pazienti devono avere un'età ≥ 12 mesi e ≤ 21 anni al momento dell'arruolamento nello studio.

Diagnosi: i pazienti con gliomi pontini intrinseci diffusi di nuova diagnosi (DIPG), definiti come tumori con epicentro pontino e coinvolgimento diffuso di almeno 2/3 del ponte, sono eleggibili senza conferma istologica.

I pazienti con tumori del tronco cerebrale che non soddisfano i criteri radiografici o non sono considerati gliomi pontini intrinseci diffusi tipici saranno idonei se i tumori vengono sottoposti a biopsia e si dimostra che sono gliomi di alto grado (come astrocitoma anaplastico, glioblastoma, linea mediana diffusa mutante H3K27 glioma) o astrocitoma diffuso.

Sono ammissibili i pazienti con glioma di alto grado (HGG) non del tronco encefalico di nuova diagnosi.

I pazienti devono aver avuto un glioma di alto grado verificato istologicamente come astrocitoma anaplastico, glioblastoma, glioma diffuso della linea mediana mutante H3 K27 ecc.

I pazienti idonei per lo strato chirurgico includono pazienti con:

1. DIPG di nuova diagnosi che sono suscettibili di sottoporsi a biopsia su raccomandazione del loro medico curante

2. HGG di nuova diagnosi per i quali è giustificata una seconda resezione chirurgica per ulteriore debulking o per ottenere una resezione totale quasi totale o totale dopo che è stata fatta la diagnosi iniziale ma prima dell'inizio della terapia.

   Stato della malattia: i pazienti con DIPG o HGG disseminati non sono idonei e la risonanza magnetica della colonna vertebrale deve essere eseguita se il medico curante sospetta una malattia disseminata.

   Livello di prestazione: Karnofsky ≥ 50 per pazienti di età > 16 anni e Lansky ≥ 50 per pazienti di età ≤ 16 anni. I pazienti che non sono in grado di camminare a causa della paralisi, ma che sono su una sedia a rotelle, saranno considerati deambulanti ai fini della valutazione del punteggio di prestazione.

   Stato neurologico: i pazienti devono essere in grado di deglutire farmaci per via orale per essere idonei all'arruolamento nello studio.

   I pazienti che si iscrivono alla Parte A (fase I, formulazione in capsule) devono essere in grado di deglutire capsule intere.

   Terapia precedente: i pazienti non devono aver ricevuto alcuna precedente terapia antitumorale. Sono consentiti precedenti desametasone e/o interventi chirurgici.

   Requisiti per la funzione degli organi:

   Adeguata funzione del midollo osseo Definita come:

   • Conta assoluta dei neutrofili periferici (ANC) ≥ 1000/mm3

   • Conta piastrinica ≥ 100.000/mm3 (indipendente dalla trasfusione, definita come non aver ricevuto trasfusioni piastriniche per almeno 7 giorni prima dell'arruolamento)

   • Emoglobina >8 g/dL (può essere trasfusa).

   Funzionalità renale adeguata Definita come:

   • Clearance della creatinina o radioisotopo GFR ≥ 70 ml/min/1,73 m2 o

   • Una creatinina sierica basata su età/sesso come segue:

   • da 1 a < 2 anni: 0,6 (maschi) 0,6 (femmine)
   • da 2 a < 6 anni: 0,8 (maschi) 0,8 (femmine)
   • da 6 a < 10 anni: 1 (maschio) 1 (femmina)
   • da 10 a < 13 anni: 1.2 (Maschi) 1.2 (Femmine)

   • da 13 a < 16 anni: 1,5 (Maschi) 1,4 (Femmine)

     • 16 anni: 1,7 (maschio) 1,4 (femmina)

   Funzionalità epatica adeguata Definita come:

   • La bilirubina totale deve essere ≤ 1,5 volte il limite superiore normale stabilito dall'istituto per l'età

   • AST(SGOT)/ALT(SGPT) < 3 volte il limite superiore normale istituzionale

   • Albumina sierica ≥ 2 g/dL

   Funzione cardiaca adeguata definita come:

   - Frazione di eiezione ≥ 55% mediante ecocardiogramma.

   - QTc ≤ 480 msec.

   Adeguata funzione polmonare Definita come

   - Nessuna evidenza di dispnea a riposo e una pulsossimetria> 94% nell'aria ambiente se esiste un'indicazione clinica per la determinazione

   Adeguata funzione neurologica Definita come:

   - I pazienti con disturbo convulsivo possono essere arruolati se in trattamento con anticonvulsivanti e ben controllati.

   Consenso informato: tutti i pazienti e/o i loro genitori o rappresentanti legalmente autorizzati devono firmare un consenso informato scritto. L'assenso, ove opportuno, sarà ottenuto secondo le linee guida istituzionali.

   Criteri di esclusione:

   Diagnosi: i pazienti con diagnosi di oligodendroglioma o oligoastrocitoma non sono eleggibili. I pazienti con astrocitoma pilocitico giovanile non sono ammissibili.

   I pazienti con astrocitoma diffuso non del tronco encefalico (grado 2) non sono eleggibili per lo strato HGG dello studio.

   Gravidanza o allattamento: Le donne incinte o che allattano non saranno inserite in questo studio a causa dei rischi noti o sconosciuti di eventi avversi fetali e teratogeni come osservato negli studi su animali/umani. I test di gravidanza devono essere ottenuti nelle ragazze dopo il menarca. Uomini o donne in età fertile non possono partecipare a meno che non abbiano accettato di utilizzare un metodo contraccettivo efficace.

   I pazienti in età fertile o potenzialmente paterna devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi adeguati (metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera; astinenza) durante il trattamento in questo studio e per 3 mesi dopo aver completato la terapia. Nota: la definizione di contraccezione efficace sarà basata sul giudizio del ricercatore principale o di un collaboratore designato.

   Farmaci concomitanti

   • Corticosteroidi: i pazienti che ricevono corticosteroidi sono idonei. L'uso di corticosteroidi deve essere segnalato.
   • Farmaci sperimentali: i pazienti che stanno attualmente ricevendo un altro farmaco sperimentale non sono idonei.
   • Agenti antitumorali: i pazienti che stanno attualmente ricevendo altri agenti antitumorali non sono idonei.
   • Anticonvulsivanti: i pazienti che ricevono anticonvulsivanti induttori enzimatici elencati nell'appendice II non sono idonei
   • I pazienti che ricevono rifampicina non sono idonei.
   • I pazienti che stanno ricevendo farmaci noti per prolungare l'intervallo QTc come elencato nell'appendice III non sono idonei.
   • I pazienti che ricevono duloxetina, alosetron o teofillina (inibitori del CYP1A2) non sono idonei
   • I pazienti che assumono beta-bloccanti non sono idonei
   • Gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) come citalopram (Celexa), escitalopram (Lexapro), fluoxetina (Prozac), fluvoxamina (Luvox), paroxetina (Paxil), sertralina (Zoloft) devono essere usati con cautela ma non sono controindicati.
   • Anticoagulanti: i pazienti che stanno ricevendo anticoagulanti terapeutici incluso warfarin, eparina a basso peso molecolare non sono ammissibili

   La somministrazione nasogastrica o con tubo G di PTC596 non è consentita.

   Infezione: i pazienti che hanno un'infezione incontrollata non sono idonei.

   I pazienti che, a parere dello sperimentatore, potrebbero non essere in grado di rispettare i requisiti di monitoraggio della sicurezza dello studio non sono ammissibili.

   I pazienti con evidenza di occlusione intestinale, malassorbimento o altre controindicazioni ai farmaci per via orale non sono idonei.

   I pazienti con malattie gastrointestinali o altre condizioni che potrebbero influire sull'assorbimento o predisporre a ulcere gastrointestinali non sono ammissibili.

   I pazienti con ulcera peptica attiva o malattia infiammatoria intestinale (incluse colite ulcerosa e morbo di Crohn), diverticolite, colecistite, colangite sintomatica o appendicite non sono ammissibili.

   I pazienti con gravi ferite non cicatrizzanti, ulcere o fratture ossee non sono ammissibili.

   I pazienti con problemi polmonari da moderati a gravi generalmente definiti dalla necessità di intervento medico (ad es. ossigeno, farmaci) e/o dalla limitazione delle attività della vita quotidiana (generalmente di grado 2 CTCAE o superiore) o dalla mancanza di respiro con uno sforzo limitato non sono ammissibili. Le condizioni polmonari includono (ma non sono limitate a) BPCO, asma ed emi-pneumectomia.

   Pazienti con tumore maligno correlato all'HIV o trapianto di organo solido: storia nota di HIV, positività all'antigene di superficie dell'HBV o anticorpi anti-HCV positivi non sono ammissibili. Il test virale non è richiesto a meno che non sia clinicamente indicato nei pazienti senza anamnesi nota.

   Paziente con malattia clinicamente significativa precedente o in corso, condizione medica o psichiatrica, anamnesi, risultati fisici, risultati ECG o anomalie di laboratorio che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbero influenzare la sicurezza del soggetto o alterare l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo, o l'escrezione dei farmaci in studio, o potrebbe compromettere la valutazione dei risultati dello studio non sono ammissibili.

   I pazienti con qualsiasi precedente trapianto di organi solidi non sono idonei