En fas 1b-studie av PTC596 hos barn med nyligen diagnostiserat diffust intrinsiskt pontinskt gliom och höggradigt gliom

Inklusionskriterier:

Ålder: Patienterna måste vara ≥12 månader och ≤ 21 år vid tidpunkten för studieregistreringen.

Diagnos: Patienter med nyligen diagnostiserade diffusa intrinsiska pontingliom (DIPG), definierade som tumörer med ett pontiniskt epicentrum och diffus involvering av minst 2/3 av pons, är berättigade utan histologisk bekräftelse.

Patienter med hjärnstamtumörer som inte uppfyller radiografiska kriterier eller inte anses vara typiska diffusa inneboende pontingliom kommer att vara berättigade om tumörerna är biopsierade och visat sig vara höggradiga gliom (såsom anaplastiskt astrocytom, glioblastom, H3K27-mutant diffus mittlinje gliom) eller diffust astrocytom.

Patienter med nydiagnostiserade höggradigt gliom (HGG) utan hjärnstammar är berättigade.

Patienterna måste ha haft histologiskt verifierade höggradigt gliom såsom anaplastiskt astrocytom, glioblastom, H3 K27 mutant diffust mittlinjegliom etc.

Patienter som är kvalificerade för det kirurgiska stratumet inkluderar patienter med:

1. Nydiagnostiserade DIPG som kan genomgå biopsi på rekommendation av sin behandlande läkare

2. Nydiagnostiserad HGG för vilken en andra kirurgisk resektion är motiverad för ytterligare debulking eller för att uppnå en nästan total eller brutto total resektion efter att initial diagnos har ställts men innan terapistart.

   Sjukdomsstatus: Patienter med spridd DIPG eller HGG är inte berättigade, och MRT av ryggraden måste utföras om spridd sjukdom misstänks kliniskt av den behandlande läkaren.

   Prestationsnivå: Karnofsky ≥ 50 för patienter > 16 år och Lansky ≥ 50 för patienter ≤ 16 år. Patienter som inte kan gå på grund av förlamning, men som sitter uppe i rullstol, kommer att betraktas som ambulerande i syfte att bedöma prestationspoängen.

   Neurologisk status: Patienter måste kunna svälja orala mediciner för att vara berättigade till studieregistrering.

   Patienter som anmäler sig till del A (fas I, kapselformulering) måste kunna svälja hela kapslar.

   Tidigare terapi: Patienterna får inte ha fått någon tidigare anticancerbehandling. Tidigare dexametason och/eller operation är tillåtna.

   Organfunktionskrav:

   Adekvat benmärgsfunktion Definieras som:

   • Perifert absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1000/mm3

   • Trombocytantal ≥ 100 000/mm3 (transfusionsoberoende, definierat som att inte ha fått blodplättstransfusioner under minst 7 dagar före inskrivning)

   • Hemoglobin >8 g/dL (kan transfunderas).

   Adekvat njurfunktion Definieras som:

   • Kreatininclearance eller radioisotop GFR ≥ 70ml/min/1,73 m2 eller

   • Ett serumkreatinin baserat på ålder/kön enligt följande:

   • 1 till < 2 år: 0,6 (man) 0,6 (kvinna)
   • 2 till < 6 år: 0,8 (man) 0,8 (kvinna)
   • 6 till < 10 år: 1 (man) 1 (kvinna)
   • 10 till < 13 år: 1,2 (man) 1,2 (kvinna)

   • 13 till < 16 år: 1,5 (man) 1,4 (kvinna)

     • 16 år: 1,7 (man) 1,4 (kvinna)

   Adekvat leverfunktion Definieras som:

   • Totalt bilirubin måste vara ≤ 1,5 gånger institutionell övre normalgräns för ålder

   • AST(SGOT)/ALT(SGPT) < 3 gånger institutionell övre normalgräns

   • Serumalbumin ≥ 2g/dL

   Adekvat hjärtfunktion definierad som:

   - Utstötningsfraktion på ≥ 55 % med ekokardiogram.

   - QTc ≤ 480 msek.

   Adekvat lungfunktion Definieras som

   - Inga tecken på dyspné i vila och en pulsoximetri > 94 % i rumsluften om det finns klinisk indikation för bestämning

   Adekvat neurologisk funktion Definieras som:

   - Patienter med krampanfall kan skrivas in om de får antikonvulsiva och välkontrollerade.

   Informerat samtycke: Alla patienter och/eller deras föräldrar eller juridiskt auktoriserade representanter måste underteckna ett skriftligt informerat samtycke. Samtycke, när så är lämpligt, kommer att erhållas enligt institutionella riktlinjer.

   Exklusions kriterier:

   Diagnos: patienter med diagnosen oligodendrogliom eller oligoastrocytom är inte berättigade. Patienter med juvenilt pilocytiskt astrocytom är inte behöriga.

   Patienter med diffust astrocytom utanför hjärnstammen (grad 2) är inte berättigade till HGG-skiktet i studien.

   Graviditet eller amning: Gravida eller ammande kvinnor kommer inte att delta i denna studie på grund av kända eller okända risker för foster- och teratogena biverkningar som setts i djur-/människastudier. Graviditetstest måste tas på flickor som är postmenarkala. Hanar eller kvinnor med reproduktionspotential får inte delta om de inte har gått med på att använda en effektiv preventivmetod.

   Patienter i barnafödande eller barnfas potential måste gå med på att använda adekvata preventivmetoder (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) medan de behandlas i denna studie och i 3 månader efter avslutad terapi. Obs: Definitionen av effektiv preventivmedel kommer att baseras på bedömningen av huvudutredaren eller en utsedd medarbetare.

   Samtidig medicinering

   • Kortikosteroider: Patienter som får kortikosteroider är berättigade. Användning av kortikosteroider måste rapporteras.
   • Undersökningsläkemedel: Patienter som för närvarande får ett annat prövningsläkemedel är inte berättigade.
   • Anticancermedel: Patienter som för närvarande får andra anticancermedel är inte berättigade.
   • Antikonvulsiva medel: Patienter som får enzyminducerande antikonvulsiva medel enligt listan i bilaga II är inte berättigade
   • Patienter som får rifampin är inte berättigade.
   • Patienter som får mediciner som är kända för att förlänga QTc-intervallet enligt listan i bilaga III är inte berättigade.
   • Patienter som får duloxetin, alosetron eller teofyllin (CYP1A2-hämmare) är inte berättigade
   • Patienter på betablockerare är inte berättigade
   • Selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) såsom citalopram (Celexa), escitalopram (Lexapro), Fluoxetin (Prozac), fluvoxamin (Luvox), paroxetin (Paxil), sertralin (Zoloft) bör användas med försiktighet men är inte kontraindicerade.
   • Antikoagulantia: patienter som får terapeutiska antikoagulantia inklusive warfarin, lågmolekylärt heparin är inte berättigade

   Nasogastrisk administrering eller G-tub av PTC596 är inte tillåten.

   Infektion: Patienter som har en okontrollerad infektion är inte behöriga.

   Patienter som, enligt utredarens uppfattning, kanske inte kan följa studiens säkerhetsövervakningskrav är inte behöriga.

   Patienter med tecken på tarmobstruktion, malabsorption eller andra kontraindikationer för oral medicinering är inte berättigade.

   Patienter med GI-sjukdom eller annat tillstånd som kan påverka absorptionen eller predisponera under förutsättning för gastrointestinala sår är inte berättigade.

   Patienter med en aktiv magsårsjukdom eller inflammatorisk tarmsjukdom (inklusive ulcerös kolit och Crohns sjukdom), divertikulit, kolecystit, symptomatisk kolangit eller blindtarmsinflammation är inte berättigade.

   Patienter med allvarliga icke-läkande sår, sår eller benfrakturer är inte berättigade.

   Patienter med måttliga till svåra lungproblem som generellt definieras av behov av medicinsk intervention (t.ex. syre, mediciner) och/eller begränsande aktiviteter i det dagliga livet (vanligtvis CTCAE Grad 2 eller högre) eller andnöd med begränsad ansträngning är inte berättigade. Lungtillstånd inkluderar (men är inte begränsade till) KOL, astma och hemi-pneumektomi.

   Patienter med malignitet relaterad till HIV eller solida organtransplantationer: känd historia av HIV, HBV-ytantigenpositivitet eller positiv HCV-antikropp är inte kvalificerade. Virustestning krävs inte om det inte är kliniskt indicerat hos patienter utan känd historia.

   Patient med tidigare eller pågående kliniskt signifikant sjukdom, medicinskt eller psykiatriskt tillstånd, medicinsk historia, fysiska fynd, EKG-fynd eller laboratorieavvikelser som enligt utredarens åsikt kan påverka patientens säkerhet eller förändra absorptionen, distributionen, metabolismen, eller utsöndring av studieläkemedlen, eller kan försämra bedömningen av studieresultat är inte berättigade.

   Patienter med någon tidigare solid organtransplantation är inte berättigade