PTC596 在新诊断弥漫性脑桥脑胶质瘤和高级别胶质瘤儿童中的 1b 期研究
本研究的目的是评估研究药物 PTC596 (Unesbulin) 联合放疗 (RT) 对新诊断为高级别胶质瘤 (HGG) 的儿科患者的安全性，包括弥漫性桥脑神经胶质瘤 (DIPG)。
该研究的主要目的是：
- 找到研究药物 PTC596 的安全剂量，该剂量可以在不引起严重副作用的情况下给予。
- 找出进入血液（所有患者）和肿瘤（在计划手术切除脑瘤之前接受药物治疗的患者）的药物量
在第一个周期（6-7 周）期间，患者将每周两次口服药物并结合每日 RT。 在随后的周期中（每个周期 4 周），他们将每周两次仅口服研究药物。
资金来源——FDA OOPD
研究概览
详细说明
本研究由3个部分组成：
I 期（A 部分和 C 部分），试验的剂量探索部分，用于估计 PTC596 与 RT 联合 RT 后继以 PTC596 维持治疗在儿童中的最大耐受剂量 (MTD) 或推荐的 II 期剂量 (RP2D)与新诊断的 DIPG 和 HGG。
一旦确定了 RP2D，
- RP2D 中多达 17 名患者的早期疗效扩展队列（C 部分扩展和 D 部分）
- 12 名新诊断的 DIPG 患者的手术队列（B 部分）适合接受活检或 HGG 且需要进行第二次手术切除
对于队列 A、C 和 D 中的患者，PTC596 将每周口服两次，持续 6-7 周，并在第一个周期内每天进行 RT。 在随后的周期（每个周期 4 周）中，所有患者将继续接受维持治疗，该治疗将在 RT 完成后立即开始，最多 26 个周期（2 年）。
对于手术队列，患者将在活检或再次切除前的第 1 天和第 4 天接受 2 剂 PTC596 治疗；第二剂 PTC596 最好在手术前 3-6 小时给药。 当患者开始 RT 时，手术周期将结束，RT 应在手术日期后至少两周进行，并且可以在开始 RT 后重新启动 PTC596（每周两次）。 RT 完成后，患者将立即开始每周两次 PTC596 维持治疗，最多 26 个周期。
主要目标 A、C 部分
- 确定在新诊断的 DIPG 或 HGG 患者中同时给予 PTC596 和放疗的最大耐受剂量 (MTD) 和推荐的 II 期剂量 (RP2D)（A 部分和 C 部分）
- 确定 PTC596 在放疗的同时和维持治疗期间的毒性（A、C 部分）。
- 描述 PTC596 在新诊断 DIPG 或 HGG 儿童中与 RT 同时给药和维持治疗期间作为胶囊和片剂给药时的药代动力学特征（A 部分、C 部分）。
主要目标手术队列 - B 部分
- 测试 PTC596 抑制肿瘤和 PBMC 中 BMI-1 活性的能力
- 表征 PTC596 在血浆、脑脊液 (CSF) 和肿瘤组织中的药代动力学
次要目标
- 评估接受 PTC596 治疗的新诊断 DIPG 患者的总生存期 (OS)，并与历史对照进行比较。
- 评估接受 PTC596 治疗的新诊断 HGG 患者的无进展生存期 (PFS) 分布，并与历史对照进行比较
- 为了确定 DIPG 和 HGG 中 BMI-1 调节对 BMI-1 水平、H2A 单泛素化、细胞增殖、细胞死亡、基因调控的影响，通过基因表达谱和表观遗传学研究，如 RNA 测序和 ChIP-Seq 在第一阶段研究。
- 在 I 期研究范围内将生物标本（例如血液和组织）中潜在生物标志物的治疗前和治疗后浓度与反应/毒性、PFS、OS 相关联。
- 检测 H3F3A、HIST1H3B（H3.3 和 H3.1 基因）、ATRX 和 DAXX 突变，并使用 DIPG 和 HGG 中靶向基因组区域的靶向基因、外显子组、RNA 测序和甲基化阵列检测这些改变的影响。
- 通过父母报告评估患者与健康相关的生活质量，并在可能的情况下，使用患者报告结果测量信息系统 (PROMIS) 调查在治疗的关键点进行患者报告。
- 探索 MRI 上的肿瘤体积测量并与二维测量相关联并比较反应标准。
- 将肿瘤反应的早期测量（体积和二维测量与总生存率）相关联。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
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Colorado
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Aurora、Colorado、美国、80045
- Children's Hospital Colorado
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District of Columbia
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Washington D.C.、District of Columbia、美国、20010
- Children's National Medical Center
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Illinois
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Chicago、Illinois、美国、60611
- Ann & Robert H. Lurie Children's Hospital of Chicago
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Massachusetts
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Boston、Massachusetts、美国、02215
- Dana-Farber Cancer Institute
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North Carolina
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Durham、North Carolina、美国、27710
- Duke University Medical Center
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Ohio
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Cincinnati、Ohio、美国、45229
- Cincinnati Children's Hospital Medical Center
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Columbus、Ohio、美国、43205
- Nationwide Children's Hospital
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Pennsylvania
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Philadelphia、Pennsylvania、美国、19104
- The Children's Hospital of Philadelphia
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Texas
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Houston、Texas、美国、77030
- Texas Children's Hospital
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Washington
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Seattle、Washington、美国、98105
- Seattle Children's Hospital
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
年龄：患者在参加研究时必须年满 12 个月且年满 21 岁。
诊断：新诊断为弥漫性脑桥内在神经胶质瘤 (DIPG) 的患者，定义为肿瘤以脑桥为中心且至少 2/3 脑桥弥漫性受累，无需组织学确认即可入组。
不符合放射学标准或不被认为是典型弥漫性脑桥脑胶质瘤的脑干肿瘤患者如果肿瘤被活检并证明是高级别神经胶质瘤（例如间变性星形细胞瘤、胶质母细胞瘤、H3K27 突变弥漫性中线瘤），则符合条件胶质瘤）或弥漫性星形细胞瘤。
新诊断的非脑干高级别胶质瘤 (HGG) 患者符合条件。
患者必须患有经组织学证实的高级别胶质瘤，如间变性星形细胞瘤、胶质母细胞瘤、H3 K27 突变弥漫性中线胶质瘤等。
符合手术条件的患者包括：
- 新诊断的 DIPG，可根据主治医师的建议进行活检
新诊断的 HGG，在初步诊断后但在开始治疗之前，需要进行第二次手术切除以进一步减瘤或实现近乎完全或大体完全切除。
疾病状态：患有播散性 DIPG 或 HGG 的患者不符合条件，如果主治医师在临床上怀疑播散性疾病，则必须进行脊柱 MRI 检查。
性能水平：对于年龄 > 16 岁的患者，Karnofsky ≥ 50，对于年龄 ≤ 16 岁的患者，Lansky ≥ 50。 因瘫痪而无法行走但坐在轮椅上的患者将被视为可以走动，以评估绩效评分。
神经系统状态：患者必须能够吞咽口服药物才有资格参加研究。
参加 A 部分（I 期，胶囊制剂）的患者必须能够吞服整个胶囊。
既往治疗：患者之前不得接受过任何抗癌治疗。 允许使用过地塞米松和/或手术。
器官功能要求：
足够的骨髓功能定义为：
• 外周血中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1000/mm3
• 血小板计数 ≥ 100,000/mm3（不依赖输血，定义为入组前至少 7 天未接受血小板输注）
• 血红蛋白>8 g/dL（可能被输血）。
足够的肾功能定义为：
• 肌酐清除率或放射性同位素 GFR ≥ 70ml/min/1.73 m2 或
• 基于年龄/性别的血清肌酸酐如下：
- 1 至 < 2 岁：0.6（男）0.6（女）
- 2 至 < 6 岁：0.8（男）0.8（女）
- 6 至 < 10 岁：1 名（男）1 名（女）
- 10 至 < 13 岁：1.2（男）1.2（女）
13 至 < 16 岁：1.5（男）1.4（女）
- 16岁：1.7（男）1.4（女）
足够的肝功能定义为：
• 总胆红素必须≤ 1.5 倍机构正常年龄上限
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) < 机构正常上限的 3 倍
• 血清白蛋白≥ 2g/dL
足够的心脏功能定义为：
-超声心动图射血分数≥ 55%。
- QTc ≤ 480 毫秒。
足够的肺功能定义为
-没有休息时呼吸困难的证据，如果有临床指征，室内空气中的脉搏血氧饱和度 > 94%
足够的神经功能定义为：
-如果服用抗惊厥药且控制良好，则可以招募患有癫痫症的患者。
知情同意书：所有患者和/或其父母或合法授权代表必须签署书面知情同意书。 在适当的时候，将根据机构指南获得同意。
排除标准：
诊断：诊断为少突胶质细胞瘤或少突星形细胞瘤的患者不符合条件。 幼年毛细胞星形细胞瘤患者不符合条件。
患有非脑干弥漫性星形细胞瘤（2 级）的患者不符合研究的 HGG 阶层。
怀孕或哺乳期：由于动物/人类研究中已知或未知的胎儿和致畸不良事件风险，孕妇或哺乳期妇女将不会参加本研究。 必须对月经后期的女孩进行妊娠试验。 具有生殖潜力的男性或女性不得参加，除非他们同意使用有效的避孕方法。
有生育能力或可能成为孩子父亲的患者必须同意在本研究中接受治疗并在完成治疗后 3 个月内使用适当的避孕方法（激素或屏障避孕方法；禁欲）。 注意：有效避孕的定义将基于主要研究者或指定助理的判断。
合并用药
- 皮质类固醇：接受皮质类固醇的患者符合条件。 必须报告皮质类固醇的使用。
- 研究药物：目前正在接受另一种研究药物的患者不符合条件。
- 抗癌药：目前正在接受其他抗癌药治疗的患者不符合资格。
- 抗惊厥药：接受附录 II 中所列酶诱导抗惊厥药的患者不符合条件
- 正在接受利福平的患者不符合资格。
- 正在接受附录 III 中列出的已知会延长 QTc 间期的药物的患者不符合条件。
- 正在接受度洛西汀、阿洛司琼或茶碱（CYP1A2 抑制剂）治疗的患者不符合条件
- 使用 β 受体阻滞剂的患者不符合资格
- 应谨慎使用选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂 (SSRIs)，如西酞普兰 (Celexa)、依他普仑 (Lexapro)、氟西汀 (Prozac)、氟伏沙明 (Luvox)、帕罗西汀 (Paxil)、舍曲林 (Zoloft)，但并非禁忌。
- 抗凝剂：正在接受治疗性抗凝剂（包括华法林、低分子肝素）的患者不符合资格
PTC596 的鼻胃管或 G 管给药是不允许的。
感染：感染不受控制的患者不符合条件。
研究者认为可能无法遵守研究安全监测要求的患者不符合资格。
有肠梗阻、吸收不良或其他口服药物禁忌证的患者不符合条件。
患有胃肠道疾病或其他可能影响吸收或易患胃肠道溃疡的病症的患者不符合条件。
患有活动性消化性溃疡病或炎症性肠病（包括溃疡性结肠炎和克罗恩病）、憩室炎、胆囊炎、症状性胆管炎或阑尾炎的患者不符合资格。
患有严重不愈合伤口、溃疡或骨折的患者不符合资格。
患有中度至重度肺部问题的患者通常需要医疗干预（例如，氧气、药物）和/或限制日常生活活动（通常为 CTCAE 2 级或更高级别）或呼吸急促且活动受限，不符合条件。 肺部疾病包括（但不限于）COPD、哮喘和半肺切除术。
患有与 HIV 或实体器官移植相关的恶性肿瘤的患者：已知的 HIV 病史、HBV 表面抗原阳性或 HCV 抗体阳性不符合条件。 除非在没有已知病史的患者中有临床指征，否则不需要进行病毒检测。
研究者认为可能影响受试者安全或改变吸收、分布、代谢、或排泄研究药物，或可能损害研究结果的评估不合格。
先前进行过任何实体器官移植的患者不符合资格
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：治疗 (PTC596)
PTC596 每周两次口服给药（M/Th 或 T/F 计划），同时进行 RT，持续 6 -7 周。
每个后续周期定义为 28 天。
RT 后患者将继续每周两次接受 PTC596，最多 26 个周期，RP2D 为 200mg/m2，对于 BSA ≥2.0 的患者，最大剂量上限为 400mg
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口服片剂
周期一
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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建立PTC596的MTD和RP2D
大体时间：第 1 周期结束时（42-49 天）
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确定在新诊断的 DIPG 或 HGG 患者中同时给予 PTC596 和放疗的最大耐受剂量 (MTD) 和推荐的 II 期剂量 (RP2D)（A 部分和 C 部分）
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第 1 周期结束时（42-49 天）
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根据 CTCAE v5.0 评估的发生治疗相关不良事件的参与者人数
大体时间：从治疗的第 1 天到方案治疗结束后的 30 天
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通过计算具有 PTC596 相关不良反应的参与者人数、频率和严重程度，确定 PTC596 在接受 PTC596 治疗的新诊断 HGG 和 DIPG 患者中与放疗同时给予和维持治疗期间（A 部分、C 部分）的毒性由 CTCAE v5.0 评估的事件。
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从治疗的第 1 天到方案治疗结束后的 30 天
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PTC596（A、B、C、D）的最大血浆浓度 [Cmax]
大体时间：第 1 天到第 29 天
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通过测量 PTC596 的最大浓度 [Cmax] 和曲线下面积 (AUC)，表征 PTC596 在新诊断 DIPG 或 HGG 患儿中的血浆药代动力学特征，该儿童在放疗期间和维持治疗期间（A、C、D 部分）在血浆中
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第 1 天到第 29 天
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PTC596 (B) 的肿瘤浓度
大体时间：手术周期第 4 天
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表征 PTC596 在新诊断 DIPG 和 HGG 患儿肿瘤组织中的药代动力学特征，这些患儿在进行二次切除前接受 PTC596 治疗
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手术周期第 4 天
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肿瘤中 BMI1 的蛋白水平
大体时间：手术周期第 4 天
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通过测量新诊断的 HGG 和 DIPG 患儿的肿瘤和外周血单核细胞 (PBMC) 的蛋白质水平来测试 PTC596 抑制 BMI-1 活性和下游效应子的能力，这些患儿在接受二次切除之前接受 PTC596 治疗
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手术周期第 4 天
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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评估总生存期
大体时间：从治疗之日到任何原因导致的死亡之日或最后一次随访之日，评估长达 60 个月
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估计在放疗期间接受 PTC596 治疗的新诊断高级别神经胶质瘤患者的总体生存分布，随后接受 PTC596 治疗，并与历史对照进行比较
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从治疗之日到任何原因导致的死亡之日或最后一次随访之日，评估长达 60 个月
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评估无进展生存期
大体时间：从治疗之日到疾病进展或因任何原因死亡或最后一次随访之日，评估长达 60 个月
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评估在放疗期间接受 PTC596 治疗的新诊断高级别神经胶质瘤患者的无进展生存期分布，随后接受 PTC596 治疗，并与历史对照进行比较
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从治疗之日到疾病进展或因任何原因死亡或最后一次随访之日，评估长达 60 个月
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合作者和调查者
合作者
调查人员
- 学习椅：Maryam Fouladi, MD、Nationwide Children's Hospital
- 学习椅：Patricia Baxter, MD、Baylor College of Medicine
- 学习椅：Margot Lazow, MD、Nationwide Children's Hospital
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
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其他研究编号
- CONNECT1702
- 5R01FD006352-03 (美国 FDA 拨款/合同)
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
IPD 计划说明
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
在美国制造并从美国出口的产品
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