Исследование фазы 1b PTC596 у детей с недавно диагностированной диффузной внутренней глиомой моста и глиомой высокой степени злокачественности

Критерии включения:

Возраст: возраст пациентов должен быть ≥12 месяцев и ≤ 21 года на момент включения в исследование.

Диагноз: Пациенты с недавно диагностированной диффузной внутренней глиомой моста (DIPG), определяемой как опухоль с эпицентром моста и диффузным поражением не менее 2/3 моста, подходят без гистологического подтверждения.

Пациенты с опухолями ствола головного мозга, которые не соответствуют рентгенологическим критериям или не считаются типичными диффузными внутренними глиомами моста, будут иметь право на участие, если при биопсии опухолей будет доказано, что они являются глиомами высокой степени злокачественности (такими как анапластическая астроцитома, глиобластома, H3K27-мутантная диффузная срединная глиома). глиома) или диффузная астроцитома.

Пациенты с недавно диагностированной глиомой высокой степени злокачественности (HGG) вне ствола мозга имеют право на участие.

Пациенты должны иметь гистологически подтвержденную глиому высокой степени злокачественности, такую ​​как анапластическая астроцитома, глиобластома, мутантная диффузная срединная глиома H3 K27 и т. д.

Пациенты, подходящие для хирургического слоя, включают пациентов с:

1. Недавно диагностированные DIPG, которым можно провести биопсию по рекомендации лечащего врача.

2. Недавно диагностированный HGG, для которого требуется повторная хирургическая резекция для дальнейшего уменьшения объема или для достижения почти тотальной или грубой тотальной резекции после того, как был поставлен первоначальный диагноз, но до начала терапии.

   Статус заболевания: пациенты с диссеминированным DIPG или HGG не имеют права, и при клинических подозрениях лечащего врача на диссеминированное заболевание необходимо выполнить МРТ позвоночника.

   Уровень эффективности: Карновский ≥ 50 для пациентов старше 16 лет и Лански ≥ 50 для пациентов ≤ 16 лет. Пациенты, которые не могут ходить из-за паралича, но передвигаются в инвалидной коляске, будут считаться амбулаторными для оценки показателей работоспособности.

   Неврологический статус: пациенты должны быть в состоянии глотать пероральные препараты, чтобы иметь право на участие в исследовании.

   Пациенты, участвующие в Части А (фаза I, капсульная форма), должны уметь проглатывать целые капсулы.

   Предшествующая терапия: пациенты не должны получать какую-либо предшествующую противораковую терапию. Допустимы предварительный дексаметазон и/или хирургическое вмешательство.

   Требования к функциям органов:

   Адекватная функция костного мозга определяется как:

   • Периферическое абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1000/мм3

   • Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мм3 (независимо от переливания крови, определяется как отсутствие переливания тромбоцитов в течение как минимум 7 дней до включения в исследование)

   • Гемоглобин >8 г/дл (можно переливать).

   Адекватная функция почек определяется как:

   • Клиренс креатинина или радиоизотопная СКФ ≥ 70 мл/мин/1,73 м2 или

   • Креатинин сыворотки в зависимости от возраста/пола:

   • от 1 до < 2 лет: 0,6 (мужчины) 0,6 (девочки)
   • от 2 до 6 лет: 0,8 (мужчины) 0,8 (женщины)
   • От 6 до < 10 лет: 1 (мужчина) 1 (женщина)
   • от 10 до < 13 лет: 1,2 (мужчины) 1,2 (женщины)

   • от 13 до < 16 лет: 1,5 (мужчины) 1,4 (женщины)

     • 16 лет: 1,7 (мужчина) 1,4 (женщина)

   Адекватная функция печени определяется как:

   • Общий билирубин должен быть ≤ 1,5 раза выше установленного верхнего предела нормы для возраста

   • AST(SGOT)/ALT(SGPT) < 3-кратного превышения установленного верхнего предела нормы

   • Альбумин сыворотки ≥ 2 г/дл

   Адекватная сердечная функция определяется как:

   - Фракция выброса ≥ 55% по эхокардиограмме.

   - QTc ≤ 480 мс.

   Адекватная функция легких определяется как

   - Отсутствие признаков одышки в покое и пульсоксиметрия > 94% в комнатном воздухе, если есть клинические показания для определения

   Адекватная неврологическая функция определяется как:

   - Пациенты с судорожным расстройством могут быть зачислены, если они принимают противосудорожные препараты и хорошо контролируются.

   Информированное согласие: все пациенты и/или их родители или законные представители должны подписать письменное информированное согласие. Согласие, когда это уместно, будет получено в соответствии с руководящими принципами учреждения.

   Критерий исключения:

   Диагноз: пациенты с диагнозом олигодендроглиома или олигоастроцитома не подходят. Пациенты с ювенильной пилоцитарной астроцитомой не подходят.

   Пациенты с диффузной астроцитомой, не относящейся к стволу головного мозга (степень 2), не имеют права участвовать в группе исследования HGG.

   Беременность или кормление грудью: Беременные или кормящие женщины не будут включены в это исследование из-за известных или неизвестных рисков фетальных и тератогенных нежелательных явлений, наблюдаемых в исследованиях на животных/человеке. Тесты на беременность должны быть получены у девочек в постменархальном периоде. Мужчины или женщины репродуктивного возраста не могут участвовать, если они не согласились использовать эффективный метод контрацепции.

   Пациенты детородного или отцовского потенциала должны дать согласие на использование адекватных методов контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля рождаемости, воздержание) во время лечения в рамках данного исследования и в течение 3 месяцев после завершения терапии. Примечание. Определение эффективной контрацепции будет основываться на суждении главного исследователя или назначенного сотрудника.

   Сопутствующие лекарства

   • Кортикостероиды: пациенты, получающие кортикостероиды, имеют право на участие. Необходимо сообщать об использовании кортикостероидов.
   • Исследуемые препараты: пациенты, которые в настоящее время получают другой исследуемый препарат, не имеют права.
   • Противораковые агенты: пациенты, которые в настоящее время получают другие противораковые агенты, не имеют права.
   • Противосудорожные препараты: пациенты, получающие противосудорожные препараты, индуцирующие ферменты, как указано в приложении II, не подходят.
   • Пациенты, получающие рифампицин, не имеют права.
   • Пациенты, которые получают лекарства, которые, как известно, удлиняют интервал QTc, как указано в приложении III, не имеют права.
   • Пациенты, получающие дулоксетин, алосетрон или теофиллин (ингибиторы CYP1A2), не подходят.
   • Пациенты, принимающие бета-блокаторы, не подходят
   • Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), такие как циталопрам (целекса), эсциталопрам (лексапро), флуоксетин (прозак), флувоксамин (лувокс), пароксетин (паксил), сертралин (золофт), следует использовать с осторожностью, но они не противопоказаны.
   • Антикоагулянты: пациенты, получающие терапевтические антикоагулянты, включая варфарин, низкомолекулярный гепарин, не подходят.

   Введение PTC596 через назогастральный зонд или через желудочно-кишечный тракт не допускается.

   Инфекция: пациенты с неконтролируемой инфекцией не имеют права.

   Пациенты, которые, по мнению исследователя, могут быть не в состоянии соблюдать требования мониторинга безопасности исследования, не имеют права на участие.

   Пациенты с признаками кишечной непроходимости, мальабсорбции или другими противопоказаниями к пероральному лечению не имеют права.

   Пациенты с желудочно-кишечными заболеваниями или другими состояниями, которые могут повлиять на всасывание или предрасполагать к желудочно-кишечным язвам, не подходят.

   Пациенты с активной язвенной болезнью или воспалительным заболеванием кишечника (включая язвенный колит и болезнь Крона), дивертикулитом, холециститом, симптоматическим холангитом или аппендицитом не подходят.

   Пациенты с серьезными незаживающими ранами, язвами или переломами костей не подходят.

   Пациенты с умеренными или тяжелыми легочными проблемами, обычно определяемыми потребностью в медицинском вмешательстве (например, кислородом, лекарствами) и/или ограничением повседневной активности (как правило, CTCAE Grade 2 или выше) или одышкой при ограниченной физической нагрузке, не подходят. Легочные заболевания включают (но не ограничиваются ими) ХОБЛ, астму и гемипневмэктомию.

   Пациенты со злокачественными новообразованиями, связанными с ВИЧ или трансплантацией паренхиматозных органов: ВИЧ-инфекция в анамнезе, положительный результат на поверхностный антиген ВГВ или положительный результат на антитела к ВГС не подходят. Тестирование на вирусы не требуется, если нет клинических показаний у пациентов с неизвестным анамнезом.

   Пациент с предшествующим или текущим клинически значимым заболеванием, медицинским или психическим заболеванием, историей болезни, физическими данными, данными ЭКГ или лабораторными отклонениями, которые, по мнению исследователя, могут повлиять на безопасность субъекта или изменить абсорбцию, распределение, метаболизм, или выведение изучаемых препаратов, или может ухудшить оценку результатов исследования.

   Пациенты с какой-либо предшествующей трансплантацией паренхиматозных органов не имеют права.