La respuesta del ejercicio a la estimulación colinérgica farmacológica en la encefalomielitis miálgica/síndrome de fatiga crónica
La encefalomielitis miálgica/síndrome de fatiga crónica (EM/SFC), también conocido como síndrome de fatiga crónica (SFC) o encefalomielitis miálgica (ME), es un trastorno poco reconocido cuya causa aún no se comprende. Las teorías sugeridas detrás de la fisiopatología de esta afección incluyen causas autoinmunes, una enfermedad viral desencadenante y un sistema nervioso autónomo disfuncional causado por una polineuropatía de fibras pequeñas. Los síntomas incluyen fatiga, alteraciones cognitivas, cambios gastrointestinales, disnea de esfuerzo y malestar general después del esfuerzo. Los últimos dos síntomas son causados en parte por hemodinámica cardiopulmonar anormal durante el ejercicio que se cree que se debe a una polineuropatía de fibras pequeñas. Esto se manifiesta como presiones de llenado biventricular bajas durante el ejercicio que se observan en pacientes que se someten a una prueba de ejercicio cardiopulmonar invasiva (iCPET) junto con atrofia de fibras nerviosas pequeñas que se observa en la biopsia de piel.
Después del diagnóstico, los pacientes a menudo se tratan con piridostigmina (uso no indicado en la etiqueta de este medicamento) para mejorar la estimulación colinérgica de la liberación de norepinefrina en la sinapsis posganglionar. Se cree que esto mejora la venoconstricción en el lugar donde se ejercitan los músculos, lo que mejora el retorno de la sangre al corazón y aumenta el llenado del corazón a niveles más apropiados durante el ejercicio máximo. Los estudios retrospectivos han demostrado que las mediciones no invasivas de la capacidad de ejercicio, como el consumo de oxígeno, el dióxido de carbono al final de la espiración y la eficiencia ventilatoria, mejoran después del tratamiento con piridostigmina. Hasta la fecha, no existen estudios que evalúen la hemodinámica invasiva tras la administración de piridostigmina.
Se estima que cuatro millones de personas sufren de EM/SFC en todo el mundo, una cifra que se cree que es una gran subestimación de la prevalencia de la enfermedad. Sin embargo, a pesar de su potencial de síntomas debilitantes, pérdida de productividad y carga mundial, la fisiopatología detrás de la EM/SFC aún se desconoce y su tratamiento no está claro. Al evaluar la respuesta del ejercicio a la estimulación colinérgica, este estudio arrojará más luz sobre el vínculo entre el sistema nervioso autónomo y la hemodinámica cardiopulmonar, lo que podría conducir a nuevos objetivos terapéuticos.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
La hipótesis de nuestro estudio es que las variables hemodinámicas, ventilatorias y de intercambio de oxígeno, como las presiones de llenado biventricular y la extracción de oxígeno sistémico, pueden mejorar mediante la estimulación colinérgica en pacientes con EM/SFC.
El objetivo de este estudio es examinar la respuesta del ejercicio a la estimulación colinérgica farmacológica en pacientes con EM/SFC que ya se someten a una prueba de ejercicio cardiopulmonar invasivo clínicamente indicada (iCPET). Esto se logrará inhibiendo la acetilcolinesterasa con piridostigmina, aumentando así los niveles de acetilcolina, los niveles aguas abajo de norepinefrina y mejorando la regulación vascular.
Para contrastar nuestra hipótesis, proponemos los siguientes objetivos específicos:
Definir la respuesta del consumo máximo de oxígeno (VO2) a la piridostigmina. Defina las respuestas de intercambio de gases, como el dióxido de carbono (CO2) al final de la espiración y la eficiencia ventilatoria a la piridostigmina.
Definir las respuestas hemodinámicas, como las presiones de la aurícula derecha, la presión de la arteria pulmonar, las presiones de enclavamiento de los capilares pulmonares, el gasto cardíaco, la frecuencia cardíaca, el volumen sistólico, la resistencia vascular pulmonar y la resistencia vascular sistémica a la piridostigmina.
Evaluar la respuesta de la extracción de oxígeno y lactato del músculo esquelético a la piridostigmina.
Estas determinaciones ocurrirán durante un iCPET clínicamente indicado, que incluye ejercicio en un ciclo estacionario con un catéter cardíaco derecho (RHC) y una línea arterial radial en su lugar. Para estimular la respuesta colinérgica, se administrará una dosis única de un inhibidor de la acetilcolinesterasa oral, piridostigmina, versus placebo después del iCPET. El ciclismo de recuperación se realizará después de un período de descanso de 50 minutos. Esto se administrará en un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02215
- Brigham and Women's Hospital
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Cumple con los criterios del Instituto de Medicina (IOM) para EM/SFC
- Completar la prueba de ejercicio cardiopulmonar invasivo clínicamente indicada (iCPET)
Criterio de exclusión:
- Obesidad (IMC > 30 kg/m2)
- asma no controlada
- Anemia (Hb < 10 g/dl)
- Cáncer activo o tratado
- Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial (EPI)
- Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC)
- Hipertensión pulmonar (HP)
- Insuficiencia cardíaca congestiva (CHF)
- Arritmias activas
- Enfermedad cardíaca valvular
- Enfermedad de las arterias coronarias (EAC)
- Otras condiciones que pudieran predecir una limitación o no realización del estudio.
- El embarazo
- Pruebas submáximas en iCPET clínicamente indicado
- Limitación mecánica pulmonar al ejercicio en iCPET clínicamente indicado.
- Hipertensión arterial pulmonar en iCPET clínicamente indicado.
- Hipertensión venosa pulmonar en iCPET clínicamente indicado.
- Hipertensión arterial pulmonar inducida por ejercicio en iCPET clínicamente indicado.
- Hipertensión venosa pulmonar inducida por ejercicio en iCPET clínicamente indicado.
- Hipotensión persistente durante o después del iCPET clínicamente indicado.
- Arritmia refractaria durante o después del CPET de nivel 3 clínicamente indicado.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Triple
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Comparador activo: Medicamento del estudio: piridostigmina
Piridostigmina 60 mg por vía oral como dosis única
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Pyridostigmine Bromure 60 mg cápsula por vía oral como dosis única
Otros nombres:
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Comparador de placebos: Placebo
Placebo por vía oral como dosis única
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Cápsula de placebo (celulosa microcristalina) por vía oral como dosis única
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Cambio en el consumo máximo de oxígeno (VO2 máximo) entre el primer y el segundo iCPET
Periodo de tiempo: Primer iCPET hasta 30 minutos, 50 minutos de descanso, segundo iCPET hasta 30 minutos.
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Defina la respuesta del consumo de oxígeno a la piridostigmina expresada como ml/min y ml/min/kg.
La diferencia en el consumo máximo de oxígeno del primer iCPET al segundo iCPET.
Las investigaciones han demostrado que los pacientes con EM/SFC no pueden reproducir los resultados de dos pruebas de ejercicio cardiopulmonar (CPET) consecutivas.
Tradicionalmente, esto se demuestra con un protocolo de CPET de dos días, pero en este estudio investigamos los efectos agudos de la administración de piridostigmina en las primeras etapas del malestar postesfuerzo (PEM).
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Primer iCPET hasta 30 minutos, 50 minutos de descanso, segundo iCPET hasta 30 minutos.
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Consumo máximo de oxígeno en reposo (VO2)
Periodo de tiempo: Primer iCPET hasta 30 minutos, 50 minutos de descanso, segundo iCPET hasta 30 minutos.
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Cambios máximos frente al reposo en el consumo de oxígeno entre el primer y el segundo CPET expresados como ml/min.
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Primer iCPET hasta 30 minutos, 50 minutos de descanso, segundo iCPET hasta 30 minutos.
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Gasto cardíaco máximo (Qc)
Periodo de tiempo: Primer iCPET hasta 30 minutos, 50 minutos de descanso, segundo iCPET hasta 30 minutos.
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Los gases y el pH de la sangre arterial y venosa mixta se miden en el ejercicio máximo y el Qc se calcula usando el principio directo de Fick Qc=VO2/(Ca-Cv).
El cambio en el Qc máximo entre el primer y el segundo iCPET se mide en l/min.
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Primer iCPET hasta 30 minutos, 50 minutos de descanso, segundo iCPET hasta 30 minutos.
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Gasto cardíaco máximo en reposo (Qc)
Periodo de tiempo: Primer iCPET hasta 30 min, 50 minutos de descanso, segundo iCPET hasta 30 minutos
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Cambio pico versus reposo en el gasto cardíaco expresado en L/min entre el primer y el segundo iCPET.
El gasto cardíaco se determina utilizando el principio de Fick directo.
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Primer iCPET hasta 30 min, 50 minutos de descanso, segundo iCPET hasta 30 minutos
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Presión máxima de la aurícula derecha (PAR)
Periodo de tiempo: Primer iCPEt hasta 30 minutos, 50 minutos de descanso, segundo iCPET hasta 30 minutos.
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Diferencia en el RAP pico entre el primer y el segundo iCPET medido en mmHg.
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Primer iCPEt hasta 30 minutos, 50 minutos de descanso, segundo iCPET hasta 30 minutos.
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Presión auricular derecha máxima en reposo (RAP)
Periodo de tiempo: Primer iCPEt hasta 30 minutos, 50 minutos de descanso, segundo iCPET hasta 30 minutos.
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Cambios pico versus reposo en RAP entre el primer y el segundo iCPET medidos en mmHg
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Primer iCPEt hasta 30 minutos, 50 minutos de descanso, segundo iCPET hasta 30 minutos.
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Presión máxima de enclavamiento arterial pulmonar (PAWP)
Periodo de tiempo: Primer iCPET hasta 30 minutos, 50 minutos de descanso, segundo iCPET hasta 30 minutos.
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Diferencia en el pico de PAWP entre el primer y el segundo iCPET medido en mmHg
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Primer iCPET hasta 30 minutos, 50 minutos de descanso, segundo iCPET hasta 30 minutos.
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Volumen sistólico máximo (SV)
Periodo de tiempo: Primer iCPEt hasta 30 minutos, 50 minutos de descanso, segundo iCPET hasta 30 minutos.
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Diferencia en el SV pico entre el primer y el segundo iCPET medido en ml
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Primer iCPEt hasta 30 minutos, 50 minutos de descanso, segundo iCPET hasta 30 minutos.
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Pico (Ca-vO2)/[Hgb]
Periodo de tiempo: Primer iCPET hasta 30 minutos, 50 minutos de descanso, segundo iCPET hasta 30 minutos.
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Diferencia en el contenido máximo de oxígeno arterial-venoso normalizado a hemoglobina (Ca-vO2)/[Hgb] entre el primer y el segundo iCPET
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Primer iCPET hasta 30 minutos, 50 minutos de descanso, segundo iCPET hasta 30 minutos.
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Eficiencia Ventilatoria (VE/VCO2)
Periodo de tiempo: Primer iCPET hasta 30 minutos, 50 minutos de descanso, segundo iCPET hasta 30 minutos.
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Diferencia en la eficiencia ventilatoria entre el primer y el segundo iCPET
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Primer iCPET hasta 30 minutos, 50 minutos de descanso, segundo iCPET hasta 30 minutos.
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Escala de fatiga Borg
Periodo de tiempo: Primer iCPET hasta 30 minutos, 50 minutos de descanso, segundo iCPET hasta 30 minutos.
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Diferencia en la percepción de la fatiga en el ejercicio máximo entre el primer y el segundo iCPET.
Usó la escala Borg de 0 (mínimo) a 10 (máximo).
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Primer iCPET hasta 30 minutos, 50 minutos de descanso, segundo iCPET hasta 30 minutos.
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Escala de disnea de Borg
Periodo de tiempo: Primer iCPET hasta 30 minutos, 50 minutos de descanso, segundo iCPET hasta 30 minutos.
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Diferencia en la disnea percibida en el ejercicio máximo entre el primer y el segundo iCPET.
Usó la escala Borg de 0 (mínimo) a 10 (máximo).
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Primer iCPET hasta 30 minutos, 50 minutos de descanso, segundo iCPET hasta 30 minutos.
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: David Systrom, MD, Brigham and Women's Hospital
Publicaciones y enlaces útiles
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
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- Disautonomías primarias
- Encefalomielitis
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Agentes neurotransmisores
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Agentes colinérgicos
- Inhibidores de enzimas
- Anticonvulsivos
- Inhibidores de la colinesterasa
- Bromuros
- Bromuro de piridostigmina
Otros números de identificación del estudio
- 2018P001871
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Descripción del plan IPD
Marco de tiempo para compartir IPD
Criterios de acceso compartido de IPD
Tipo de información de apoyo para compartir IPD
- Protocolo de estudio
- Plan de Análisis Estadístico (SAP)
- Formulario de consentimiento informado (ICF)
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
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