A resposta do exercício à estimulação colinérgica farmacológica na encefalomielite miálgica/síndrome da fadiga crônica
A encefalomielite miálgica/síndrome da fadiga crônica (ME/CFS), também conhecida como síndrome da fadiga crônica (CFS) ou encefalomielite miálgica (ME), é um distúrbio pouco reconhecido cuja causa ainda não é compreendida. As teorias sugeridas por trás da fisiopatologia dessa condição incluem causas autoimunes, uma doença viral incitante e um sistema nervoso autônomo disfuncional causado por uma polineuropatia de fibras pequenas. Os sintomas incluem fadiga, deficiências cognitivas, alterações gastrointestinais, dispneia de esforço e mal-estar pós-esforço. Os dois últimos sintomas são causados em parte por hemodinâmica cardiopulmonar anormal durante o exercício, que se acredita ser devido a uma polineuropatia de fibras pequenas. Isso se manifesta como baixas pressões de enchimento biventricular durante o exercício observadas em pacientes submetidos a um teste de exercício cardiopulmonar invasivo (iCPET), juntamente com atrofia de pequenas fibras nervosas observada na biópsia de pele.
Após o diagnóstico, os pacientes são frequentemente tratados com piridostigmina (uso off-label deste medicamento) para aumentar a estimulação colinérgica da liberação de norepinefrina na sinapse pós-ganglionar. Acredita-se que isso melhore a venoconstrição no local dos músculos em exercício, levando a um melhor retorno do sangue ao coração e aumentando o enchimento do coração para níveis mais apropriados durante o pico do exercício. Estudos retrospectivos mostraram que medições não invasivas da capacidade de exercício, como consumo de oxigênio, dióxido de carbono expirado e eficiência ventilatória, melhoram após o tratamento com piridostigmina. Até o momento, não há estudos que avaliem a hemodinâmica invasiva após a administração de piridostigmina.
Estima-se que quatro milhões de pessoas sofram de ME/CFS em todo o mundo, um número que é considerado uma subestimação grosseira da prevalência da doença. No entanto, apesar de seu potencial para sintomas debilitantes, perda de produtividade e carga mundial, a fisiopatologia por trás da ME/CFS permanece desconhecida e seu tratamento incerto. Ao avaliar a resposta do exercício à estimulação colinérgica, este estudo lançará mais luz sobre a ligação entre o sistema nervoso autônomo e a hemodinâmica cardiopulmonar, levando potencialmente a novos alvos terapêuticos.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
A hipótese do nosso estudo é que variáveis hemodinâmicas, ventilatórias e de troca de oxigênio, como pressões de enchimento biventricular e extração sistêmica de oxigênio, podem ser melhoradas pela estimulação colinérgica em pacientes com EM/CFS.
O objetivo deste estudo é examinar a resposta ao exercício à estimulação colinérgica farmacológica em pacientes com ME/CFS já submetidos a um teste de exercício cardiopulmonar invasivo clinicamente indicado (iCPET). Isso será alcançado inibindo a acetilcolinesterase com piridostigmina, aumentando assim os níveis de acetilcolina, os níveis a jusante de norepinefrina e melhorando a regulação vascular.
Para testar nossa hipótese, propomos os seguintes objetivos específicos:
Defina a resposta do consumo máximo de oxigênio (VO2) à piridostigmina. Defina as respostas das trocas gasosas, como dióxido de carbono expirado (CO2) e eficiência ventilatória à piridostigmina.
Defina as respostas hemodinâmicas, como pressão do átrio direito, pressão da artéria pulmonar, pressão capilar pulmonar, débito cardíaco, frequência cardíaca, volume sistólico, resistência vascular pulmonar e resistência vascular sistêmica à piridostigmina.
Avaliar a resposta da extração de oxigênio e lactato do músculo esquelético à piridostigmina.
Essas determinações ocorrerão durante um iCPET clinicamente indicado, que inclui exercícios em um ciclo estacionário com um cateter cardíaco direito (RHC) e uma linha arterial radial instalada. Para estimular a resposta colinérgica, uma única dose de um inibidor oral da acetilcolinesterase, piridostigmina, versus placebo será administrada após o iCPET. O ciclismo de recuperação será realizado após um período de descanso de 50 minutos. Isso será administrado em um estudo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02215
- Brigham and Women's Hospital
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Atende aos critérios do Institute of Medicine (IOM) para ME/CFS
- Concluir o teste de exercício cardiopulmonar invasivo clinicamente indicado (iCPET)
Critério de exclusão:
- Obesidade (IMC > 30 kg/m2)
- Asma não controlada
- Anemia (Hb < 10 g/dl)
- Câncer ativo ou tratado
- Histórico de doença pulmonar intersticial (DPI)
- Doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC)
- Hipertensão pulmonar (HP)
- Insuficiência Cardíaca Congestiva (ICC)
- Arritmias ativas
- Doença cardio vascular
- Doença arterial coronariana (DAC)
- Outras condições que possam prever uma limitação ou não conclusão do estudo.
- Gravidez
- Teste submáximo em iCPET clinicamente indicado
- Limitação mecânica pulmonar ao exercício em iCPET clinicamente indicado.
- Hipertensão arterial pulmonar em iCPET clinicamente indicado.
- Hipertensão venosa pulmonar em iCPET clinicamente indicado.
- Hipertensão arterial pulmonar induzida por exercício em iCPET clinicamente indicado.
- Hipertensão venosa pulmonar induzida por exercício em iCPET clinicamente indicado.
- Hipotensão persistente durante ou após o iCPET clinicamente indicado.
- Arritmia refratária durante ou após o TCPE de nível 3 clinicamente indicado.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Triplo
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Comparador Ativo: Droga do Estudo - Piridostigmina
Piridostigmina 60 mg por via oral em dose única
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Brometo de Piridostigmina 60 mg cápsula por via oral em dose única
Outros nomes:
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Comparador de Placebo: Placebo
Placebo por via oral em dose única
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Placebo (Celulose microcristalina) cápsula por via oral em dose única
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Alteração no consumo máximo de oxigênio (VO2 máximo) entre o primeiro e o segundo iCPET
Prazo: Primeiro iCPET até 30 minutos, 50 minutos de descanso, segundo iCPET até 30 minutos.
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Defina a resposta do consumo de oxigênio à piridostigmina expressa tanto em mL/min quanto em mL/min/kg.
A diferença no consumo de oxigênio de pico do primeiro iCPET para o segundo iCPET.
A pesquisa mostrou que os pacientes com ME/CFS têm incapacidade de reproduzir resultados em dois testes de exercício cardiopulmonar (CPET) consecutivos.
Tradicionalmente, isso é demonstrado com um protocolo de TCPE de dois dias, mas neste estudo investigamos os efeitos agudos da administração de piridostigmina nos estágios iniciais do mal-estar pós-esforço (PEM).
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Primeiro iCPET até 30 minutos, 50 minutos de descanso, segundo iCPET até 30 minutos.
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Consumo máximo de oxigênio em repouso (VO2)
Prazo: Primeiro iCPET até 30 minutos, 50 minutos de descanso, segundo iCPET até 30 minutos.
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Mudanças de pico versus repouso no consumo de oxigênio entre o primeiro e o segundo TCPEs expressos em mL/min.
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Primeiro iCPET até 30 minutos, 50 minutos de descanso, segundo iCPET até 30 minutos.
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Débito Cardíaco Pico (Qc)
Prazo: Primeiro iCPET até 30 minutos, 50 minutos de descanso, segundo iCPET até 30 minutos.
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Os gases sanguíneos arteriais e venosos mistos e o pH são medidos no pico do exercício e o Qc é calculado usando o princípio direto de Fick Qc=VO2/(Ca-Cv).
A mudança no pico de Qc entre o primeiro e o segundo iCPETs é medida em L/min.
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Primeiro iCPET até 30 minutos, 50 minutos de descanso, segundo iCPET até 30 minutos.
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Pico de Débito Cardíaco em Repouso (Qc)
Prazo: Primeiro iCPET até 30 min, 50 minutos de descanso, segundo iCPET até 30 minutos
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Mudança de pico versus repouso no débito cardíaco expresso em L/min entre o primeiro e o segundo iCPETs.
O débito cardíaco é determinado usando o princípio de Fick direto.
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Primeiro iCPET até 30 min, 50 minutos de descanso, segundo iCPET até 30 minutos
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Pressão Atrial Direita de Pico (RAP)
Prazo: Primeiro iCPET até 30 minutos, 50 minutos de descanso, segundo iCPET até 30 minutos.
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Diferença no pico de RAP entre o primeiro e o segundo iCPETs medido em mmHg.
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Primeiro iCPET até 30 minutos, 50 minutos de descanso, segundo iCPET até 30 minutos.
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Pico de pressão atrial direita em repouso (RAP)
Prazo: Primeiro iCPET até 30 minutos, 50 minutos de descanso, segundo iCPET até 30 minutos.
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Alterações de pico versus repouso no RAP entre o primeiro e o segundo iCPETs medidos em mmHg
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Primeiro iCPET até 30 minutos, 50 minutos de descanso, segundo iCPET até 30 minutos.
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Pico de pressão arterial pulmonar (PAWP)
Prazo: Primeiro iCPET até 30 minutos, 50 minutos de descanso, segundo iCPET até 30 minutos.
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Diferença no pico de PAWP entre o primeiro e o segundo iCPETs medido em mmHg
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Primeiro iCPET até 30 minutos, 50 minutos de descanso, segundo iCPET até 30 minutos.
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Volume de curso de pico (SV)
Prazo: Primeiro iCPET até 30 minutos, 50 minutos de descanso, segundo iCPET até 30 minutos.
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Diferença no pico de SV entre o primeiro e o segundo iCPETs medido em mL
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Primeiro iCPET até 30 minutos, 50 minutos de descanso, segundo iCPET até 30 minutos.
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Pico (Ca-vO2)/[Hgb]
Prazo: Primeiro iCPET até 30 minutos, 50 minutos de descanso, segundo iCPET até 30 minutos.
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Diferença no pico de conteúdo de oxigênio arterial-venoso normalizado para hemoglobina (Ca-vO2)/[Hgb] entre o primeiro e o segundo iCPETs
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Primeiro iCPET até 30 minutos, 50 minutos de descanso, segundo iCPET até 30 minutos.
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Eficiência Ventilatória (VE/VCO2)
Prazo: Primeiro iCPET até 30 minutos, 50 minutos de descanso, segundo iCPET até 30 minutos.
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Diferença na eficiência ventilatória entre o primeiro e o segundo iCPETs
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Primeiro iCPET até 30 minutos, 50 minutos de descanso, segundo iCPET até 30 minutos.
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Escala de Fadiga de Borg
Prazo: Primeiro iCPET até 30 minutos, 50 minutos de descanso, segundo iCPET até 30 minutos.
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Diferença na percepção de fadiga no pico do exercício entre o primeiro e o segundo iCPETs.
Escala de Borg usada de 0 (mínimo) a 10 (máximo).
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Primeiro iCPET até 30 minutos, 50 minutos de descanso, segundo iCPET até 30 minutos.
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Escala de Dispneia de Borg
Prazo: Primeiro iCPET até 30 minutos, 50 minutos de descanso, segundo iCPET até 30 minutos.
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Diferença na dispneia percebida no pico do exercício entre o primeiro e o segundo iCPETs.
Escala de Borg usada de 0 (mínimo) a 10 (máximo).
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Primeiro iCPET até 30 minutos, 50 minutos de descanso, segundo iCPET até 30 minutos.
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: David Systrom, MD, Brigham and Women's Hospital
Publicações e links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Processos Patológicos
- Doenças cardíacas
- Doenças cardiovasculares
- Doenças Vasculares
- Doenças do Sistema Nervoso Central
- Doenças do Sistema Nervoso
- Doenças Virais
- Infecções
- Dor
- Manifestações Neurológicas
- Doença
- Doenças musculoesqueléticas
- Doenças Reumáticas
- Doenças Musculares
- Doenças Neuromusculares
- Dor musculoesquelética
- Infecções do Sistema Nervoso Central
- Arritmias Cardíacas
- Doença do Sistema de Condução Cardíaca
- Doenças do Sistema Nervoso Autônomo
- Intolerância Ortostática
- Síndrome
- Fadiga
- Mialgia
- Fibromialgia
- Taquicardia
- Hipotensão
- Síndrome de Fadiga, Crônica
- Hipotensão Ortostática
- Síndrome de Taquicardia Postural Ortostática
- Disautonomias primárias
- Encefalomielite
- Efeitos Fisiológicos das Drogas
- Agentes Neurotransmissores
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Agentes colinérgicos
- Inibidores Enzimáticos
- Anticonvulsivantes
- Inibidores da colinesterase
- Brometos
- Brometo de Piridostigmina
Outros números de identificação do estudo
- 2018P001871
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Descrição do plano IPD
Prazo de Compartilhamento de IPD
Critérios de acesso de compartilhamento IPD
Tipo de informação de suporte de compartilhamento de IPD
- Protocolo de estudo
- Plano de Análise Estatística (SAP)
- Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE)
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
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