Inhibidor de BTK DTRMWXHS-12 en linfoma de células del manto

Criterios de inclusión

1. 18-75 años (incluye 18 y 75), el género no está limitado.
2. Lesiones medibles mediante tomografía computarizada (TC)/resonancia magnética nuclear (RMN). Una lesión medible se define de la siguiente manera: al menos el diámetro más largo de un ganglio linfático > 1,5 cm y claramente medible en dos direcciones verticales, o al menos el diámetro más largo de una lesión extraganglionar > 1 cm (p. ej., nódulo hepático); Si sólo se trata de bazo o mucosa gastrointestinal, se realizarán los exámenes y valoraciones correspondientes a juicio del investigador.
3. El reporte de diagnóstico debe contener morfología y evidencia de ciclina D1 positiva por inmunohistoquímica o evidencia de t (11; 14). Los resultados anteriores se analizan mediante inmunohistoquímica, citogenética o hibridación fluorescente in situ (FISH). Después de la inscripción, los bloques o secciones de tejido tumoral (FFPE) deben enviarse al laboratorio central para la confirmación de MCL.

4. Los parámetros de laboratorio son los siguientes:

   1. Hematología: neutrófilos ≥ 1,0 × 10 ^ 9/L sin factor de crecimiento o transfusión de sangre, plaquetas ≥ 75 × 10 ^ 9 L (≥ 50 × 10 ^ 9/L si está involucrada la médula ósea) y hemoglobinas > 9 g/dL dentro de los 7 días antes de la inscripción en el estudio.
   2. Hígado: aspartato aminotransferasa (AST)/transaminasa glutámico oxaloacética sérica (SGOT) y alanina aminotransferasa (ALT)/transaminasa glutámico pirúvica sérica (SGPT) ≤ 2,5 × ULN; bilirrubina total ≤ 2×LSN (< 3×LSN cuando se diagnostica síndrome de Gilbert).
   3. Riñón: Aclaramiento de creatinina ≥30 ml/min (Evaluado por tasa de filtración glomerular estimada [eGFR] según la Ecuación de Cockcroft-Gault o la ecuación de cálculo de cada sitio); Ecuación de Cockcroft-Gault= Mujer: (140 años) × peso (kg) × 0,85/(72 × creatinina sérica (mg/dL)) Hombre: (140 años) × peso corporal (kg)/(72 × creatinina sérica (mg/dL))
   4. índice internacional normalizado (INR) ≤ 1,5 × ULN y tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) ≤ 1,5 × ULN, y para pacientes con hemofilia adquirida o aquellos tratados con inhibidores del factor de coagulación o antagonistas de la vitamina K, la inscripción se determinará después de discutir con el investigador.
5. Puntuación del estado funcional ECOG 0-2.
6. Esperanza de vida > 3 meses.
7. Debe haber documentación sobre el linfoma en recaída o refractario o la progresión de la enfermedad después de la terapia sistémica y al menos una pero menos de cinco terapias para el linfoma de células del manto se administraron previamente (1 ≤ cantidad de terapias previas < 5).
8. Sin respuesta con la última terapia (SD o PD durante el tratamiento), o PD después de la terapia.
9. Los pacientes con recurrencia de la enfermedad al menos 3 meses después del trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas pueden participar en el estudio, si no hay ninguna infección activa relevante.
10. Las mujeres en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el estudio y al menos 180 días después de la última dosis del fármaco en investigación. Los métodos anticonceptivos altamente efectivos incluyen la abstinencia, la histerectomía, la ovariectomía bilateral sin menstruación durante seis meses consecutivos, los sistemas de anticoncepción intrauterina, la anticoncepción hormonal como los anticonceptivos inyectables y los anticonceptivos orales. Los hombres deben esterilizarse mediante vasectomía o usar métodos de barrera, mientras que sus parejas femeninas deben tomar los métodos anticonceptivos efectivos mencionados anteriormente.
11. Los pacientes son voluntarios para firmar el formulario de consentimiento informado y pueden comprender y cumplir con todos los requisitos del estudio.

Criterio de exclusión

1. Pacientes que padezcan o hayan padecido previamente linfoma del SNC.
2. Los pacientes recibieron otros inhibidores de BTK antes de la inscripción. Pacientes que recibieron terapia antitumoral con esteroides (una dosis equivalente a> 20 mg/día de prednisona) dentro de los 7 días, o recibieron quimioterapia, terapia dirigida o radioterapia dentro de las 4 semanas, o recibieron hierbas medicinales chinas antitumorales o terapia con anticuerpos dentro de las 4 semanas, antes de la primera administración de la cápsula DTRMWXHS-12.
3. Los pacientes recibieron cirugía mayor en las últimas 4 semanas antes de la selección (determinado por el investigador de acuerdo con la condición del paciente).
4. Pacientes con sangrado activo o combinación con terapia anticoagulante dentro de los 3-6 meses.
5. Los pacientes habían recibido quimioterapia antes y en quienes la toxicidad no se ha resuelto (la toxicidad no se ha resuelto a ≤ grado 1 según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer, versión 4.03, excepto pérdida de cabello, recuento absoluto de neutrófilos (ANC). ) y plaquetas). Para neutrófilos y plaquetas, consulte el criterio 4 [Neutrófilos] y [Plaquetas] en los criterios de inclusión.
6. Pacientes con antecedentes de otras enfermedades malignas activas dentro de los 2 años anteriores a la inscripción en el estudio, excluyendo lo siguiente: (1) carcinoma de cuello uterino in situ tratado adecuadamente; (2) carcinoma local de piel de células basales o carcinoma de células escamosas; (3) enfermedades malignas que han sido controladas y tratadas localmente por completo (mediante cirugía u otros medios)
7. Pacientes que padecen enfermedades cardiovasculares activas con importancia clínica, como arritmia no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad cardíaca de grado 3 o 4 según la clasificación funcional de la New York Heart Association (NYHA), o aquellos con antecedentes de infarto de miocardio en los 6 meses anteriores a la selección.
8. QTcF>450 ms u otras anomalías significativas en el ECG, incluido el bloqueo auriculoventricular de segundo grado tipo Ⅱ, bloqueo auriculoventricular de tercer grado.
9. Pacientes que no pueden tragar las cápsulas o con enfermedades que afectan significativamente la función gastrointestinal, como síndrome de malabsorción, resección gástrica o intestinal, enfermedad inflamatoria intestinal sintomática u obstrucción intestinal parcial o total.
10. Infecciones sistémicas no controladas o infecciones que requieren tratamiento con agentes antibacterianos intravenosos.
11. Pacientes que hayan recibido previamente un alotrasplante de células madre.
12. Pacientes que se sabe que han sido infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o con el virus activo de la hepatitis B o la hepatitis C (la reacción en cadena de la polimerasa [PCR] o la reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa (RT-PCR) muestra resultados positivos).
13. La prueba de hepatitis B incluye HBsAg, HBcAb y HBsAb. Si el paciente es HBsAg negativo pero HBcAb positivo (independientemente del HBsAb), se utilizará la tecnología PCR para detectar el ADN del virus de la hepatitis B (VHB), y el límite superior aceptable de lo normal en la siguiente tabla es de 1000 UI/mL. Teniendo en cuenta que se pueden usar diferentes kits de PCR en diferentes sitios, el límite superior aceptable de lo normal para el ADN del VHB debe ser el valor normal en el sitio. La prueba de hepatitis C incluye la prueba de anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC), y si el anticuerpo contra el VHC es positivo, se utilizará la tecnología RT-PCR para detectar el ARN del VHC.
14. Mujeres embarazadas o lactantes.
15. Cualquier enfermedad que ponga en peligro la vida, afección médica o disfunción de un sistema orgánico que, en opinión del investigador, pueda afectar la seguridad del sujeto o generar riesgos en el estudio.
16. Pacientes con mal cumplimiento.
17. Pacientes que reciben tratamiento con un inhibidor potente de CYP3A (citocromo P450, familia 3, subfamilia A) o un inductor potente de CYP3A en los 7 días anteriores a la inscripción.