Inibidor BTK DTRMWXHS-12 em Linfoma de Células do Manto

Critério de inclusão

1. 18-75 anos (inclui 18 e 75), o gênero não é limitado.
2. Lesões mensuráveis ​​por tomografia computadorizada (TC)/ressonância magnética (MRI). Uma lesão mensurável é definida da seguinte forma: pelo menos o maior diâmetro de um linfonodo > 1,5 cm e claramente mensurável em duas direções verticais, ou pelo menos o maior diâmetro de uma lesão extranodal > 1 cm (por exemplo, nódulo hepático); Se apenas o baço ou a mucosa gastrointestinal estiverem envolvidos, os exames e avaliações correspondentes serão conduzidos na opinião do investigador.
3. O laudo diagnóstico deve conter morfologia e evidência de ciclina D1 positiva por imuno-histoquímica ou evidência de t (11; 14). Os resultados acima são testados por imuno-histoquímica, citogenética ou hibridação fluorescente in situ (FISH). Após a inscrição, os blocos ou cortes de tecido tumoral (FFPE) devem ser enviados ao laboratório central para confirmação de LCM.

4. Os parâmetros laboratoriais são os seguintes:

   1. Hematologia: Neutrófilos ≥ 1,0×10^9/L sem fator de crescimento ou transfusão de sangue, plaquetas ≥ 75×10^9L (≥50×10^9/L se a medula óssea estiver envolvida) e hemoglobinas > 9g/dL em 7 dias antes da inscrição no estudo.
   2. Fígado: Aspartato aminotransferase (AST)/tranaminase glutâmica oxaloacética sérica (SGOT) e alanina aminotransferase (ALT)/transaminase glutâmica pirúvica sérica (SGPT) ≤ 2,5×ULN; bilirrubina total ≤ 2×LSN (< 3×LSN quando diagnosticado como síndrome de Gilbert).
   3. Rim: Clearance de creatinina≥30 ml/min (avaliado pela taxa de filtração glomerular estimada [eGFR] de acordo com a equação de Cockcroft-Gault ou equação de cálculo de cada local); Equação de Cockcroft-Gault= Mulher: (140 anos)×peso(kg)×0,85/(72×creatinina sérica (mg/dL)) Homem: (140 anos)×peso corporal(kg)/(72×creatinina sérica (mg/dL))
   4. razão normalizada internacional (INR) ≤ 1,5 × LSN e tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT) ≤ 1,5 × LSN, e para pacientes com hemofilia adquirida ou aqueles tratados com inibidores do fator de coagulação ou antagonistas da vitamina K, a inscrição será determinada após discussão com o investigador.
5. Pontuação de status de desempenho ECOG 0-2.
6. Expectativa de vida > 3 meses.
7. Deve haver documentação sobre linfoma recidivante ou refratário ou progressão da doença após terapia sistêmica e pelo menos uma, mas menos de cinco terapias para linfoma de células do manto foram administradas anteriormente (1 ≤ número de terapias anteriores < 5).
8. Sem resposta com a última terapia (SD ou PD durante o tratamento), ou PD após a terapia.
9. Pacientes com recorrência da doença pelo menos 3 meses após o transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas podem ser incluídos no estudo, se não houver nenhuma infecção ativa relevante.
10. Mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar métodos contraceptivos altamente eficazes durante o estudo e pelo menos 180 dias após a última dose do medicamento experimental. Métodos de contracepção altamente eficazes incluem abstinência, histerectomia, ovariectomia bilateral sem menstruação por seis meses consecutivos, sistemas de contracepção intra-uterina, contracepção hormonal, como anticoncepcionais injetáveis ​​e anticoncepcionais orais. Os homens devem ser esterilizados por meio de vasectomia ou usar métodos de barreira, enquanto suas parceiras devem usar os métodos contraceptivos eficazes mencionados acima.
11. Os pacientes são voluntários para assinar o formulário de consentimento informado e podem entender e cumprir todos os requisitos do estudo.

Critério de exclusão

1. Pacientes que sofrem ou já sofreram de linfoma do SNC.
2. Os pacientes receberam outros inibidores de BTK antes da inscrição. Pacientes que receberam terapia antitumoral com esteroides (uma dose equivalente a >20 mg/dia de prednisona) em 7 dias, ou receberam quimioterapia, terapia direcionada ou radioterapia em 4 semanas, ou receberam ervas medicinais chinesas antitumorais ou terapia de anticorpos em 4 semanas, antes da primeira administração da cápsula DTRMWXHS-12.
3. Os pacientes receberam cirurgia de grande porte nas últimas 4 semanas antes da triagem (determinada pelo investigador de acordo com a condição do paciente).
4. Pacientes com sangramento ativo ou combinação com terapia anticoagulante dentro de 3-6 meses.
5. Pacientes submetidos a quimioterapia antes e nos quais a toxicidade não foi resolvida (a toxicidade não foi resolvida para ≤ grau 1 de acordo com o Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Versão 4.03 do National Cancer Institute, exceto para perda de cabelo, contagem absoluta de neutrófilos (ANC ) e plaquetas). Para neutrófilos e plaquetas, consulte o critério 4 [Neutrófilos] e [Plaquetas] nos critérios de inclusão.
6. Pacientes com história de outras doenças malignas ativas dentro de 2 anos antes da inclusão no estudo, excluindo o seguinte: (1) carcinoma cervical in situ adequadamente tratado; (2) carcinoma basocelular local da pele ou carcinoma espinocelular; (3) doenças malignas que foram controladas e completamente tratadas localmente (por cirurgia ou outros meios)
7. Pacientes que sofrem de doenças cardiovasculares ativas com significado clínico, como arritmia não controlada, insuficiência cardíaca congestiva, doença cardíaca de Grau 3 ou 4 de acordo com a Classificação Funcional da New York Heart Association (NYHA) ou aqueles com histórico de infarto do miocárdio nos 6 meses anteriores à triagem.
8. QTcF>450 ms ou outras anormalidades significativas no ECG, incluindo bloqueio atrioventricular de segundo grau tipo Ⅱ, bloqueio atrioventricular de terceiro grau.
9. Pacientes que não conseguem engolir cápsulas ou com doenças que afetam significativamente a função gastrointestinal, como síndrome de má absorção, ressecção gástrica ou intestinal, doença inflamatória intestinal sintomática ou obstrução intestinal parcial ou completa.
10. Infecções sistêmicas não controladas ou infecções que requerem tratamento com agentes antibacterianos intravenosos.
11. Pacientes que receberam anteriormente transplante alogênico de células-tronco.
12. Pacientes sabidamente infectados com o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou vírus ativo da hepatite B ou C (reação em cadeia da polimerase [PCR] ou reação em cadeia da polimerase com transcrição reversa (RT-PCR) mostra resultados positivos).
13. O teste de hepatite B inclui HBsAg, HBcAb e HBsAb. Se o paciente for HBsAg negativo, mas HBcAb positivo (independentemente de HBsAb), a tecnologia de PCR será usada para detectar o DNA do vírus da hepatite B (HBV), e o limite superior aceitável do normal na tabela abaixo é de 1000 UI/mL. Considerando que diferentes kits de PCR podem ser usados ​​em locais diferentes, o limite superior aceitável do normal para o DNA do VHB deve ser o valor normal no local. O teste de hepatite C inclui o teste de anticorpos do vírus da hepatite C (HCV) e, se o anticorpo do HCV for positivo, a tecnologia RT-PCR será usada para detectar o RNA do HCV.
14. Mulheres grávidas ou lactantes.
15. Qualquer doença com risco de vida, condição médica ou disfunção do sistema orgânico que, na opinião do investigador, possa afetar a segurança do sujeito ou levar a riscos no estudo.
16. Pacientes com má adesão.
17. Pacientes que recebem tratamento com um inibidor potente do CYP3A (citocromo P450, família 3, subfamília A) ou um indutor potente do CYP3A 7 dias antes da inscrição.