Inibitore BTK DTRMWXHS-12 nel linfoma mantellare

Criterio di inclusione

1. 18-75 anni (inclusi 18 e 75), il genere non è limitato.
2. Lesioni misurabili mediante tomografia computerizzata (TC)/risonanza magnetica (MRI). Una lesione misurabile è definita come segue: almeno il diametro più lungo di un linfonodo > 1,5 cm e chiaramente misurabile in due direzioni verticali, o almeno il diametro più lungo di una lesione extranodale > 1 cm (ad esempio, nodulo epatico); Se è coinvolta solo la milza o la mucosa gastrointestinale, gli esami e le valutazioni corrispondenti saranno condotti secondo l'opinione dello sperimentatore.
3. Il rapporto diagnostico deve contenere la morfologia e l'evidenza di ciclina D1 positiva mediante immunoistochimica o evidenza di t (11; 14). I risultati di cui sopra sono testati mediante immunoistochimica, citogenetica o ibridazione in situ fluorescente (FISH). Dopo l'arruolamento, i blocchi o le sezioni di tessuto tumorale (FFPE) devono essere inviati al laboratorio centrale per la conferma di MCL.

4. I parametri di laboratorio sono i seguenti:

   1. Ematologia: Neutrofili ≥ 1,0×10^9/L senza fattore di crescita o trasfusione di sangue, piastrine ≥ 75×10^9/L (≥50×10^9/L se è coinvolto il midollo osseo) ed emoglobine > 9 g/dL entro 7 giorni prima dell'iscrizione allo studio.
   2. Fegato: Aspartato aminotransferasi (AST)/transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (SGOT) e alanina aminotransferasi (ALT)/transaminasi glutammico-piruvica sierica (SGPT) ≤ 2,5 × ULN; bilirubina totale ≤ 2 × ULN (< 3 × ULN quando diagnosticata come sindrome di Gilbert).
   3. Rene: clearance della creatinina ≥30 ml/min (valutata in base alla velocità di filtrazione glomerulare stimata [eGFR] secondo l'equazione di Cockcroft-Gault o l'equazione di calcolo di ciascun sito); Equazione di Cockcroft-Gault= Femmina: (140 anni)×peso(kg)×0,85/(72×creatinina sierica (mg/dL)) Uomo: (140 anni)×peso corporeo(kg)/(72×creatinina sierica (mg/dl))
   4. rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5 × ULN e tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤ 1,5 × ULN, e per i pazienti con emofilia acquisita o trattati con inibitori del fattore di coagulazione o antagonisti della vitamina K, l'arruolamento sarà determinato dopo discussione con il investigatore.
5. Punteggio del performance status ECOG 0-2.
6. Aspettativa di vita > 3 mesi.
7. Devono esserci documentazioni sul linfoma recidivato o refrattario o sulla progressione della malattia dopo la terapia sistemica e almeno una ma meno di cinque terapie per il linfoma mantellare sono state somministrate in precedenza (1 ≤ numero di terapie precedenti <5).
8. Nessuna risposta con l'ultima terapia (SD o PD durante il trattamento) o PD dopo la terapia.
9. I pazienti con recidiva di malattia almeno 3 mesi dopo il trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche possono essere arruolati nello studio, se non c'è alcuna infezione attiva rilevante.
10. Le donne in età fertile devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante lo studio e almeno 180 giorni dopo l'ultima dose del farmaco sperimentale. Metodi contraccettivi altamente efficaci includono astinenza, isterectomia, ovariectomia bilaterale senza mestruazioni per sei mesi consecutivi, sistemi di contraccezione intrauterina, contraccezione ormonale come contraccettivi iniettabili e contraccettivi orali. I maschi devono essere sterilizzati tramite vasectomia o utilizzare metodi di barriera, mentre le loro partner devono adottare i metodi contraccettivi efficaci sopra menzionati.
11. I pazienti firmano volontariamente il modulo di consenso informato e possono comprendere e rispettare tutti i requisiti dello studio.

Criteri di esclusione

1. Pazienti affetti o precedentemente affetti da linfoma del SNC.
2. I pazienti hanno ricevuto altri inibitori BTK prima dell'arruolamento. Pazienti che hanno ricevuto una terapia antitumorale steroidea (una dose equivalente a> 20 mg/die di prednisone) entro 7 giorni, o hanno ricevuto chemioterapia, terapia mirata o radioterapia entro 4 settimane, o hanno ricevuto erbe medicinali cinesi antitumorali o terapia anticorpale entro 4 settimane, prima della prima somministrazione della capsula DTRMWXHS-12.
3. I pazienti hanno ricevuto un intervento chirurgico maggiore nelle ultime 4 settimane prima dello screening (determinato dallo sperimentatore in base alle condizioni del paziente).
4. Pazienti con sanguinamento attivo o combinazione con terapia anticoagulante entro 3-6 mesi.
5. Pazienti precedentemente sottoposti a chemioterapia e nei quali la tossicità non si è risolta (la tossicità non si è risolta a ≤ grado 1 secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versione 4.03 del National Cancer Institute, ad eccezione della perdita di capelli, della conta assoluta dei neutrofili (ANC ) e piastrine). Per i neutrofili e le piastrine, fare riferimento al criterio 4 [Neutrofili] e [Piastrine] nei criteri di inclusione.
6. Pazienti con una storia di altre malattie maligne attive entro 2 anni prima dell'arruolamento nello studio, esclusi i seguenti: (1) carcinoma cervicale in situ adeguatamente trattato; (2) carcinoma a cellule basali della pelle locale o carcinoma a cellule squamose; (3) malattie maligne che sono state controllate e trattate completamente localmente (mediante intervento chirurgico o altri mezzi)
7. Pazienti affetti da malattie cardiovascolari attive con significato clinico, come aritmia incontrollata, insufficienza cardiaca congestizia, malattia cardiaca di grado 3 o 4 secondo la classificazione funzionale della New York Heart Association (NYHA) o quelli con storia di infarto del miocardio entro 6 mesi prima dello screening.
8. QTcF>450 msec o altre anomalie significative dell'ECG, inclusi blocco atrioventricolare di secondo grado di tipo Ⅱ, blocco atrioventricolare di terzo grado.
9. Pazienti che non possono deglutire le capsule o con malattie che influenzano significativamente la funzione gastrointestinale, come sindrome da malassorbimento, resezione gastrica o intestinale, malattia infiammatoria intestinale sintomatica o ostruzione intestinale parziale o completa.
10. Infezioni sistemiche non controllate o infezioni che richiedono di essere trattate con agenti antibatterici per via endovenosa.
11. Pazienti che hanno ricevuto in precedenza un trapianto di cellule staminali allogeniche.
12. Pazienti noti per essere stati infettati dal virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o dal virus attivo dell'epatite B o dell'epatite C (reazione a catena della polimerasi [PCR] o reazione a catena della polimerasi a trascrizione inversa (RT-PCR) mostra risultati positivi).
13. Il test dell'epatite B include HBsAg, HBcAb e HBsAb. Se il paziente è HBsAg-negativo ma HBcAb-positivo (indipendentemente da HBsAb), verrà utilizzata la tecnologia PCR per rilevare il DNA del virus dell'epatite B (HBV) e il limite superiore accettabile della norma nella tabella sottostante è 1000 UI/mL. Considerando che diversi kit PCR possono essere utilizzati da siti diversi, il limite superiore accettabile della norma per l'HBV DNA dovrebbe essere il valore normale nel sito. Il test dell'epatite C include il test anticorpale del virus dell'epatite C (HCV) e, se l'anticorpo HCV è positivo, verrà utilizzata la tecnologia RT-PCR per rilevare l'RNA dell'HCV.
14. Donne in gravidanza o in allattamento.
15. Qualsiasi malattia pericolosa per la vita, condizione medica o disfunzione del sistema di organi che, secondo l'opinione dello sperimentatore, può influire sulla sicurezza del soggetto o portare a rischi dello studio.
16. Pazienti con scarsa compliance.
17. Pazienti che ricevono un trattamento con un potente inibitore del CYP3A (citocromo P450, famiglia 3, sottofamiglia A) o un potente induttore del CYP3A entro 7 giorni prima dell'arruolamento.