Efectos de la insulina glargina y la lixisenatida en el cerebro (Lixibrain01)
Efecto de la insulina glargina y la lixisenatida frente a la insulina glargina en la sensibilidad cerebral a la insulina en pacientes con diabetes tipo 2
Antecedentes Durante los últimos años, el cerebro ha sido identificado como uno de los principales órganos sensibles a la insulina. Los investigadores y también otros científicos identificaron el hipotálamo, la circunvolución fusiforme y la corteza prefrontal como las principales áreas cerebrales sensibles a la insulina en los humanos. La acción de la insulina cerebral regula funciones fisiológicas importantes en los seres humanos, como la ingesta de alimentos, la regulación del peso corporal y la cognición. Además, los estudios en animales sugieren que la acción de la insulina específicamente en el cerebro está involucrada en el control del metabolismo de la glucosa periférica a través de la regulación de la sensibilidad a la insulina en el resto del cuerpo. Recientemente, los investigadores pudieron replicar estos hallazgos en humanos: los investigadores midieron la sensibilidad a la insulina de todo el cuerpo en combinación con la administración experimental bien establecida de insulina humana al cerebro a través de un enfoque intranasal. La sensibilidad a la insulina periférica mejoró profundamente por la acción de la insulina cerebral en voluntarios sanos delgados pero no obesos. Aún se desconoce qué determina la eficacia de esta vía derivada del cerebro. Además, la resistencia a la insulina del cerebro está relacionada con enfermedades neurodegenerativas, lo que posiblemente explique el riesgo elevado de padecer tales enfermedades en pacientes con diabetes tipo 2.
Se ha demostrado que los agonistas del receptor de GLP-1 modulan de forma aguda las áreas del cerebro relacionadas con el apetito y la recompensa en humanos. La investigación en animales sugiere una estrecha interacción entre la insulina y la acción de GLP-1, especialmente en los centros homeostáticos del hipotálamo. En este contexto, es importante que la sensibilidad del cerebro a GLP-1 todavía esté presente en el cerebro humano resistente a la insulina.
Por lo tanto, los investigadores plantearon la hipótesis de que los agonistas de GLP-1 pueden mejorar la sensibilidad a la insulina del cerebro; este podría ser un mecanismo por el cual los agonistas de GLP-1 conducen a la pérdida de peso y mejoran el metabolismo de la glucosa. Esto también podría tener implicaciones beneficiosas para la función cognitiva.
Sin embargo, en la actualidad, no hay estudios en humanos que examinen el efecto de un agonista de GLP-1 sobre la actividad cerebral y especialmente la acción de la insulina en el cerebro en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (T2D).
Además, no hay ningún estudio en humanos que examine el efecto de la terapia con insulina recién iniciada sobre la actividad cerebral y especialmente la acción de la insulina en el cerebro en pacientes con DT2.
- Justificación Con base en la estrecha interacción entre la insulina hipotalámica y la señalización de GLP-1, los investigadores plantean la hipótesis de que la terapia antidiabética con la combinación de insulina glargina/lixisenatida (iGlarLixi) induce una mejor sensibilidad a la insulina prefrontal e hipotalámica en comparación con una terapia con insulina glargina sola. Esto podría ser la base de los efectos beneficiosos de iGlarLixi sobre el peso corporal y la homeostasis de la glucosa en todo el cuerpo.
- Objetivo Evaluar si el tratamiento con iGlarLixi versus insulina glargina cambia la sensibilidad a la insulina regional del cerebro y, por lo tanto, el metabolismo de la glucosa, el comportamiento alimentario y la cognición en pacientes con diabetes tipo 2 insuficientemente controlada con fármacos antidiabéticos orales (ADO).
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 4
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
-
-
-
Tübingen, Alemania, 72076
- University of Tuebingen, Department of Internal Medicine IV
-
-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Tener entre 18 y 65 años al momento de firmar el consentimiento informado.
- IMC 25-45 kg/m²
- Comprender y firmar voluntariamente un documento de consentimiento informado antes de cualquier evaluación/procedimiento relacionado con el estudio.
- Capacidad para cumplir con el programa de visitas de estudio y otros requisitos del protocolo.
- Pacientes con diabetes mellitus tipo 2 diagnosticada durante al menos 1 año antes de la visita de selección (visita 1) tratados durante al menos 3 meses antes de la visita 1 solo con metformina o metformina y un inhibidor del cotransportador de sodio-glucosa 2, y pacientes que no controlado adecuadamente con este tratamiento.
Las mujeres en edad fértil (FCBP) deben estar de acuerdo
- utilizar formas anticonceptivas altamente efectivas (índice de Pearl < 1) o practicar la abstinencia total del contacto heterosexual mientras participa en el estudio (incluidas las interrupciones de la dosis), y durante al menos 28 días después de la interrupción del tratamiento del estudio y debe aceptar la prueba de embarazo durante este periodo de tiempo
- abstenerse de amamantar durante la participación en el estudio y 28 días después de la interrupción del fármaco del estudio.
Los hombres deben estar de acuerdo
- usar un condón de látex durante cualquier contacto sexual con FCBP mientras participa en el estudio y durante los 28 días posteriores a la interrupción de este estudio, incluso si se ha sometido a una vasectomía exitosa
- abstenerse de donar semen o esperma mientras participe en este estudio y durante los 28 días posteriores a la interrupción del tratamiento de este estudio.
- Todos los sujetos deben aceptar abstenerse de donar sangre mientras toman el fármaco del estudio y durante los 28 días posteriores a la interrupción de este tratamiento del estudio.
- Todos los sujetos deben estar de acuerdo en no compartir la medicación.
Criterio de exclusión:
- HbA1c en la visita de selección inferior al 7,5 % o superior al 12 % para pacientes tratados previamente con metformina sola o con metformina y un segundo tratamiento antidiabético oral.
- Mujeres durante el embarazo y la lactancia.
- Antecedentes de hipersensibilidad al medicamento en investigación o a cualquier fármaco con estructura química similar o a cualquier excipiente presente en la forma farmacéutica de los medicamentos en investigación. Esto incluye iGlarLixi, insulina glargina e insulina nasal humana.
- Uso de hipoglucemiantes orales distintos de los establecidos en los criterios de inclusión o cualquier hipoglucemiante inyectable durante los 3 meses previos a la selección
- Antecedentes de interrupción de un tratamiento previo con un agonista del receptor de GLP-1 (GLP-1 RA) debido a problemas de seguridad/tolerabilidad o falta de eficacia.
- Paciente que haya participado previamente en algún ensayo clínico con lixisenatida o la combinación de insulina glargina + lixisenatida en proporción fija o haya recibido previamente lixisenatida.
- Cualquier contraindicación para el uso de metformina, según la etiqueta local.
- Uso de medicamentos para bajar de peso dentro de los 3 meses anteriores a la visita de selección.
- En los últimos 6 meses antes de la visita de selección: infarto de miocardio, angina inestable o insuficiencia cardíaca que requiere hospitalización. Procedimientos planificados de revascularización arterial coronaria, carótida o periférica a realizar durante el período de estudio.
- Historia del ictus.
- Antecedentes de pancreatitis (a menos que la pancreatitis esté relacionada con cálculos biliares y ya se haya realizado una colecistectomía), pancreatitis crónica, pancreatitis durante un tratamiento previo con terapias con incretinas, pancreatectomía, cirugía estomacal/gástrica.
- Antecedentes personales o familiares inmediatos de cáncer medular de tiroides (MTC) o condiciones genéticas que predisponen a MTC (p. ej., síndromes de neoplasia endocrina múltiple).
- Hipertensión no controlada o controlada inadecuadamente (presión arterial sistólica superior a 160 mmHg o presión arterial diastólica superior a 90 mmHg) en la visita de selección.
- En la visita de selección, índice de masa corporal (IMC) inferior o igual a 25 o superior a 45 kg/m².
- En la visita de selección ALT o AST más de 3 LSN.
- En la visita de selección, calcitonina superior o igual a 20 pg/ml (5,9 pmol/l).
Criterios de exclusión para la aleatorización al final del período de selección:
- HbA1c inferior al 7,5 % o superior al 12 %.
- Amilasa y/o lipasa más de 3 ULN.
- Calcitonina superior o igual a 20 pg/mL (5,9 pmol/L).
- Participación en otros ensayos clínicos o período de observación de ensayos competitivos hasta 30 días antes de este estudio.
- Malformación conocida del sistema nervioso central.
- Personas que trabajan en el turno de noche
- Tratamiento con fármacos con acción sobre el sistema nervioso central o terapia con esteroides sistémicos
- Cualquier enfermedad cardiovascular relevante (según el juicio del investigador), p. infarto de miocardio, síndrome coronario agudo, angina de pecho inestable, ACTP, insuficiencia cardíaca (NYHA II-IV), procedimientos de revascularización arterial coronaria, carótida o periférica planificados que se realizarán durante el período de estudio.
- Indicación de enfermedad hepática, según el historial médico o definida por los niveles séricos de alanina aminotransferasa (ALT [SGPT]), aspartato aminotransferasa (AST [SGOT]) o fosfatasa alcalina por encima de 3 veces el límite superior normal (LSN) determinado durante poner en pantalla.
- Abuso de alcohol, definido como más de 20 gr/día
- Deterioro de la función renal, definida como tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) ≤ 60 ml/min (fórmula MDRD) según lo determinado durante la selección.
- Anomalías urogenitales estructurales y funcionales conocidas que predisponen a infecciones urogenitales.
- Sujetos con una hemoglobina (Hb) entre 14 y 18 g/dl (para hombres) y Hb entre 12 y 16 g/dl (para mujeres) en la selección.
- Cirugía bariátrica en los últimos dos años y otras cirugías gastrointestinales que inducen malabsorción crónica en los últimos 5 años.
- Antecedentes médicos de cáncer (excepto carcinoma de células basales) y/o tratamiento para el cáncer en los últimos 5 años.
- Tratamiento con medicamentos contra la obesidad 3 meses antes del consentimiento informado o cualquier otro tratamiento en el momento de la selección (es decir, cirugía, régimen de dieta agresiva, etc.) que conducen a un peso corporal inestable.
- Enfermedad autoinmune conocida (excepto enfermedad autoinmune de la glándula tiroides) o condición inflamatoria crónica.
- Claustrofobia
- Cualquier otra enfermedad importante de órganos y sistemas clínicamente significativa en la selección, como enfermedades gastrointestinales, neurológicas, psiquiátricas, endocrinas (es decir, páncreas), hematológicas, malignas, infecciosas u otras enfermedades sistémicas importantes que dificulten la implementación del protocolo o la interpretación de los resultados del estudio.
- Presencia de cualquier contraindicación para la realización de una investigación de resonancia magnética, como marcapasos cardíacos, pinzas hemostáticas ferromagnéticas en el sistema nervioso central, astillas metálicas en el ojo, dispositivos activos ferromagnéticos o operados electrónicamente como desfibriladores cardioversores automáticos, implantes cocleares, bombas de insulina y nervios. estimuladores, válvulas cardíacas protésicas, etc.
- Cualquier otra condición clínica que pueda poner en peligro la seguridad de los sujetos mientras participan en este ensayo clínico.
- Negativa a ser informado de hallazgos patológicos de resonancia magnética detectados inesperados
- Antecedentes de cetoacidosis diabética
- Enfermedad gástrica o intestinal grave (incluida la gastroparesia)
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Ciencia básica
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Comparador activo: iGlarLixi
Los sujetos recibirán insulina glargina premezclada + lixisenatida una vez al día durante 12 semanas.
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La titulación de la dosis se realizará en función de la glucemia en ayunas de los sujetos.
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Comparador activo: Insulina glargina
Los sujetos recibirán insulina glargina una vez al día durante 12 semanas
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La titulación de la dosis se realizará en función de la glucemia en ayunas de los sujetos.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Sensibilidad a la insulina cerebral
Periodo de tiempo: Cambio desde el inicio de la sensibilidad a la insulina cerebral a las 12 semanas
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Efecto de 12 semanas de tratamiento con iGlarLixi o Glargine sobre la sensibilidad a la insulina cerebral evaluada mediante imágenes de resonancia magnética funcional (fMRI) como cambio en el flujo sanguíneo cerebral regional (rCBF) desde antes hasta 30 minutos después de la aplicación del aerosol nasal de insulina.
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Cambio desde el inicio de la sensibilidad a la insulina cerebral a las 12 semanas
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Procesamiento de imágenes de alimentos.
Periodo de tiempo: Cambio desde el procesamiento inicial de imágenes de alimentos a las 12 semanas
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Efecto del tratamiento de 12 semanas con iGlarLixi o Glargine sobre la actividad cerebral en estado de reposo y sobre la respuesta cerebral a imágenes de alimentos e imágenes de control evaluadas mediante imágenes de resonancia magnética funcional.
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Cambio desde el procesamiento inicial de imágenes de alimentos a las 12 semanas
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Función cognitiva
Periodo de tiempo: Cambio desde la línea de base de la velocidad de respuesta del participante y la precisión de señalar a las 12 semanas
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Efecto del tratamiento de 12 semanas con iGlarLixi o Glargine sobre la función cognitiva evaluada mediante la tarea de detección motora (MOT) establecida. Medidas de resultado: evalúe la velocidad de respuesta del participante y la precisión al señalar. Es parte de la Batería Automatizada de Pruebas Neuropsicológicas de Cambridge (CANTAB) para evaluar la neurocognición. Todas las pruebas CANTAB se evalúan juntas. |
Cambio desde la línea de base de la velocidad de respuesta del participante y la precisión de señalar a las 12 semanas
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Función cognitiva
Periodo de tiempo: Cambio desde el tiempo de reacción inicial y el tiempo de movimiento a las 12 semanas
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Efecto del tratamiento de 12 semanas con iGlarLixi o Glargine sobre la función cognitiva evaluada por el tiempo de reacción (RTI) establecido. Medidas de resultado: tiempo de reacción y tiempo de movimiento para las variantes simple y de cinco opciones. Es parte de la Batería Automatizada de Pruebas Neuropsicológicas de Cambridge (CANTAB) para evaluar la neurocognición. Todas las pruebas CANTAB se evalúan juntas. |
Cambio desde el tiempo de reacción inicial y el tiempo de movimiento a las 12 semanas
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Función cognitiva
Periodo de tiempo: Cambio desde la latencia inicial, probabilidad de falsas alarmas y sensibilidad a las 12 semanas
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Efecto del tratamiento de 12 semanas con iGlarLixi o Glargine sobre la función cognitiva evaluada mediante el procesamiento rápido de información visual (RVP) establecido. Medidas de resultado: Latencia (velocidad de respuesta), probabilidad de falsas alarmas y sensibilidad. Es parte de la Batería Automatizada de Pruebas Neuropsicológicas de Cambridge (CANTAB) para evaluar la neurocognición. Todas las pruebas CANTAB se evalúan juntas. |
Cambio desde la latencia inicial, probabilidad de falsas alarmas y sensibilidad a las 12 semanas
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Función cognitiva
Periodo de tiempo: Cambio de los errores cometidos por el participante, la cantidad de intentos necesarios para ubicar los patrones correctamente, las puntuaciones de memoria y las etapas completadas al inicio a las 12 semanas
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Efecto del tratamiento de 12 semanas con iGlarLixi o Glargine sobre la función cognitiva evaluada mediante el aprendizaje de asociados emparejados (PAL). Medidas de resultado: errores cometidos por el participante, el número de intentos necesarios para ubicar el patrón o patrones correctamente, puntajes de memoria y etapas completadas. Es parte de la Batería Automatizada de Pruebas Neuropsicológicas de Cambridge (CANTAB) para evaluar la neurocognición. Todas las pruebas CANTAB se evalúan juntas. |
Cambio de los errores cometidos por el participante, la cantidad de intentos necesarios para ubicar los patrones correctamente, las puntuaciones de memoria y las etapas completadas al inicio a las 12 semanas
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Función cognitiva
Periodo de tiempo: Cambio desde la línea de base errores y estrategia a las 12 semanas
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Efecto del tratamiento de 12 semanas con iGlarLixi o Glargine sobre la función cognitiva evaluada mediante la memoria de trabajo espacial (SWM) establecida. Medidas de resultado: errores (seleccionar casillas que ya se ha encontrado que están vacías y volver a visitar casillas que ya se ha encontrado que contienen un token) y estrategia. Es parte de la Batería Automatizada de Pruebas Neuropsicológicas de Cambridge (CANTAB) para evaluar la neurocognición. Todas las pruebas CANTAB se evalúan juntas. |
Cambio desde la línea de base errores y estrategia a las 12 semanas
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Función cognitiva
Periodo de tiempo: Cambio desde el número inicial y el porcentaje de ensayos correctos y latencia a las 12 semanas
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Efecto del tratamiento de 12 semanas con iGlarLixi o Glargine sobre la función cognitiva evaluada mediante la memoria de reconocimiento de patrones (PRM) establecida.
Medidas de resultado: número y porcentaje de intentos correctos y latencia (velocidad de respuesta del participante) Es parte de la batería automatizada de pruebas neuropsicológicas de Cambridge (CANTAB) para evaluar la neurocognición.
Todas las pruebas CANTAB se evalúan juntas.
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Cambio desde el número inicial y el porcentaje de ensayos correctos y latencia a las 12 semanas
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Función cognitiva
Periodo de tiempo: Cambio desde la latencia inicial, el número de patrones correctos seleccionados y una medida estadística que da la probabilidad de un error después de una respuesta correcta o incorrecta a las 12 semanas
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Efecto del tratamiento de 12 semanas con iGlarLixi o Glargine sobre la función cognitiva evaluada mediante emparejamiento diferido con la muestra (DMS) establecido. Medidas de resultado: Latencia (la velocidad de respuesta del participante), el número de patrones correctos seleccionados y una medida estadística que da la probabilidad de un error después de una respuesta correcta o incorrecta. Es parte de la Batería Automatizada de Pruebas Neuropsicológicas de Cambridge (CANTAB) para evaluar la neurocognición. Todas las pruebas CANTAB se evalúan juntas. |
Cambio desde la latencia inicial, el número de patrones correctos seleccionados y una medida estadística que da la probabilidad de un error después de una respuesta correcta o incorrecta a las 12 semanas
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Control Glicémico
Periodo de tiempo: Cambio desde el control glucémico inicial a las 12 semanas
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Efecto del tratamiento de 12 semanas con iGlarLixi o Glargine sobre el control glucémico (cambio de HbA1c desde el inicio hasta la semana 12.
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Cambio desde el control glucémico inicial a las 12 semanas
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Contenido de grasa del hígado
Periodo de tiempo: Cambio con respecto a la distribución de grasa corporal inicial a las 12 semanas
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Se evaluará mediante el cambio de espectroscopia de RM hepática desde el inicio hasta las 12 semanas. Unidad: [%]
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Cambio con respecto a la distribución de grasa corporal inicial a las 12 semanas
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Tejido adiposo total (TAT)
Periodo de tiempo: Cambio con respecto a la distribución de grasa corporal inicial a las 12 semanas
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Se evaluará mediante resonancia magnética de todo el cuerpo como cambio desde el inicio hasta las 12 semanas.
Unidad: [l]
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Cambio con respecto a la distribución de grasa corporal inicial a las 12 semanas
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Tejido adiposo visceral (IVA)
Periodo de tiempo: Cambio con respecto a la distribución de grasa corporal inicial a las 12 semanas
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Se evaluará mediante resonancia magnética de todo el cuerpo como cambio desde el inicio hasta las 12 semanas.
Unidad: [l]
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Cambio con respecto a la distribución de grasa corporal inicial a las 12 semanas
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Tejido adiposo subcutáneo (SCAT)
Periodo de tiempo: Cambio con respecto a la distribución de grasa corporal inicial a las 12 semanas
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Se evaluará mediante resonancia magnética de todo el cuerpo como cambio desde el inicio hasta las 12 semanas.
Unidad: [l]
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Cambio con respecto a la distribución de grasa corporal inicial a las 12 semanas
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Grasa corporal
Periodo de tiempo: Cambio desde la base de grasa corporal a las 12 semanas
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Se evaluará mediante análisis de impedancia bioeléctrica (BIA) como cambio desde el inicio hasta las 12 semanas.
Unidad: [%]
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Cambio desde la base de grasa corporal a las 12 semanas
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Masa corporal magra
Periodo de tiempo: Cambio desde la base de grasa corporal a las 12 semanas
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Se evaluará mediante análisis de impedancia bioeléctrica (BIA) como cambio desde el inicio hasta las 12 semanas.
Unidad: [kg]
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Cambio desde la base de grasa corporal a las 12 semanas
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Peso corporal
Periodo de tiempo: Cambio desde el peso corporal inicial a las 12 semanas
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Se evaluará como cambio desde el inicio hasta las 12 semanas.
Unidad [kg]
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Cambio desde el peso corporal inicial a las 12 semanas
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Otras medidas de resultado
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Hipoglucemia
Periodo de tiempo: 1 semana, 2 semanas, 4 semanas, 8 semanas y 12 semanas después de la aleatorización
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Se registrará el número de eventos hipoglucémicos.
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1 semana, 2 semanas, 4 semanas, 8 semanas y 12 semanas después de la aleatorización
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Hipoglucemia hora del día
Periodo de tiempo: 1 semana, 2 semanas, 4 semanas, 8 semanas y 12 semanas después de la aleatorización
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Se registrará la hora del día para cada evento hipoglucémico (ver por lo tanto el resultado 18).
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1 semana, 2 semanas, 4 semanas, 8 semanas y 12 semanas después de la aleatorización
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Colaboradores e Investigadores
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Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- 808/2018AMG1
- 2018-003557-21 (Número EudraCT)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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