Effetti dell'insulina Glargine e della lixisenatide sul cervello (Lixibrain01)
Effetto dell'insulina glargine e della lixisenatide rispetto all'insulina glargine sulla sensibilità all'insulina cerebrale nei pazienti con diabete di tipo 2
Sfondo Negli ultimi anni, il cervello è stato identificato come un importante organo insulino-sensibile. I ricercatori e anche altri scienziati hanno identificato l'ipotalamo, il giro fusiforme e la corteccia prefrontale come le principali aree cerebrali di sensibilità all'insulina negli esseri umani. L'azione dell'insulina cerebrale regola importanti funzioni fisiologiche negli esseri umani come l'assunzione di cibo, la regolazione del peso corporeo e la cognizione. Inoltre, studi su animali suggeriscono che l'azione dell'insulina specificamente nel cervello è coinvolta nel controllo del metabolismo periferico del glucosio attraverso la regolazione della sensibilità all'insulina nel resto del corpo. Recentemente, i ricercatori sono stati in grado di replicare questi risultati negli esseri umani: i ricercatori hanno misurato la sensibilità all'insulina di tutto il corpo in combinazione con la ben consolidata somministrazione sperimentale di insulina umana al cervello tramite un approccio intranasale. La sensibilità periferica all'insulina è stata profondamente migliorata dall'azione dell'insulina cerebrale nei volontari sani magri ma non obesi. Ciò che determina l'efficacia di questo percorso derivato dal cervello è ancora sconosciuto. Inoltre, l'insulino-resistenza del cervello è collegata a malattie neurodegenerative, forse spiegando l'elevato rischio di tali malattie nei pazienti con diabete di tipo 2.
È stato dimostrato che gli agonisti del recettore del GLP-1 modulano in modo acuto le aree cerebrali correlate all'appetito e alla ricompensa negli esseri umani. La ricerca sugli animali suggerisce una stretta interazione tra l'insulina e l'azione del GLP-1 soprattutto nei centri omeostatici dell'ipotalamo. In questo contesto, è importante che la sensibilità al GLP-1 del cervello sia ancora presente nel cervello umano resistente all'insulina.
I ricercatori hanno quindi ipotizzato che gli agonisti del GLP-1 siano in grado di migliorare la sensibilità all'insulina del cervello; questo potrebbe essere un meccanismo con cui gli agonisti del GLP-1 portano alla perdita di peso e al miglioramento del metabolismo del glucosio. Ciò potrebbe anche avere implicazioni benefiche per la funzione cognitiva.
Tuttavia, al momento, non ci sono studi sull'uomo che esaminino l'effetto di un agonista del GLP-1 sull'attività cerebrale e in particolare sull'azione dell'insulina nel cervello nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 (T2D).
Inoltre, non ci sono studi sull'uomo che esaminino l'effetto della terapia insulinica appena iniziata sull'attività cerebrale e in particolare sull'azione dell'insulina nel cervello nei pazienti con T2D.
- Razionale Sulla base della stretta interazione tra insulina ipotalamica e segnalazione GLP-1, i ricercatori ipotizzano che la terapia antidiabetica con la combinazione insulina glargine/lixisenatide (iGlarLixi) induca una migliore sensibilità all'insulina ipotalamica e prefrontale rispetto a una terapia con la sola insulina glargine. Questo potrebbe essere alla base degli effetti benefici di iGlarLixi sul peso corporeo e sull'omeostasi del glucosio in tutto il corpo.
- Obiettivo Valutare se il trattamento con iGlarLixi rispetto all'insulina glargine modifica la sensibilità all'insulina regionale del cervello e quindi il metabolismo del glucosio, il comportamento alimentare e la cognizione in pazienti con diabete di tipo 2 non sufficientemente controllato con farmaci antidiabetici orali (OAD).
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 4
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Tübingen, Germania, 72076
- University of Tuebingen, Department of Internal Medicine IV
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-
Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Deve avere un'età compresa tra 18 e 65 anni al momento della firma del consenso informato.
- IMC 25-45 kg/m²
- Comprendere e firmare volontariamente un documento di consenso informato prima di qualsiasi valutazione/procedura correlata allo studio.
- Capacità di aderire al programma delle visite di studio e ad altri requisiti del protocollo.
- Pazienti con diabete mellito di tipo 2 diagnosticato per almeno 1 anno prima della visita di screening (visita 1) trattati per almeno 3 mesi prima della visita 1 solo con metformina o metformina e un inibitore del co-trasportatore sodio glucosio 2, e pazienti che non sono adeguatamente controllato con questo trattamento.
Le donne in età fertile (FCBP) devono essere d'accordo
- utilizzare forme di contraccezione altamente efficaci (indice di Pearl <1) o praticare l'astinenza completa dal contatto eterosessuale durante la partecipazione allo studio (comprese le interruzioni della dose) e per almeno 28 giorni dopo l'interruzione del trattamento in studio e deve accettare il test di gravidanza durante questo lasso di tempo
- astenersi dall'allattamento al seno durante la partecipazione allo studio e 28 giorni dopo l'interruzione del farmaco in studio.
I maschi devono essere d'accordo
- utilizzare un preservativo in lattice durante qualsiasi contatto sessuale con FCBP durante la partecipazione allo studio e per 28 giorni dopo l'interruzione di questo studio, anche se ha subito una vasectomia con successo
- ad astenersi dal donare seme o sperma durante la partecipazione a questo studio e per 28 giorni dopo l'interruzione di questo trattamento in studio.
- Tutti i soggetti devono accettare di astenersi dal donare il sangue durante il trattamento con il farmaco in studio e per 28 giorni dopo l'interruzione di questo trattamento in studio.
- Tutti i soggetti devono accettare di non condividere farmaci.
Criteri di esclusione:
- HbA1c alla visita di screening inferiore al 7,5% o superiore al 12% per i pazienti precedentemente trattati con metformina da sola o con metformina e un secondo trattamento antidiabetico orale.
- Donne durante la gravidanza e l'allattamento.
- Storia di ipersensibilità al medicinale sperimentale o a qualsiasi farmaco con struttura chimica simile o a qualsiasi eccipiente presente nella forma farmaceutica dei medicinali sperimentali. Ciò include iGlarLixi, insulina glargine e insulina nasale umana.
- Uso di agenti ipoglicemizzanti orali diversi da quelli indicati nei criteri di inclusione o di qualsiasi agente ipoglicemizzante iniettabile nei 3 mesi precedenti lo screening
- Anamnesi di interruzione di un precedente trattamento con un agonista del recettore del GLP-1 (GLP-1 RA) a causa di problemi di sicurezza/tollerabilità o mancanza di efficacia.
- Pazienti che hanno precedentemente partecipato a qualsiasi studio clinico con lixisenatide o la combinazione a rapporto fisso di insulina glargine + lixisenatide o che hanno ricevuto in precedenza lixisenatide.
- Qualsiasi controindicazione all'uso di metformina, secondo l'etichettatura locale.
- Uso di farmaci per la perdita di peso entro 3 mesi prima della visita di screening.
- Negli ultimi 6 mesi prima della visita di screening: infarto del miocardio, angina instabile o insufficienza cardiaca che richiede il ricovero in ospedale. Procedure pianificate di rivascolarizzazione coronarica, carotidea o dell'arteria periferica da eseguire durante il periodo di studio.
- Storia dell'ictus.
- Anamnesi di pancreatite (a meno che la pancreatite non fosse correlata a calcoli biliari e la colecistectomia fosse già stata eseguita), pancreatite cronica, pancreatite durante un precedente trattamento con terapie con incretine, pancreatectomia, chirurgia gastrica/stomaco.
- Storia familiare personale o immediata di carcinoma midollare della tiroide (MTC) o condizioni genetiche che predispongono a MTC (p. es., sindromi da neoplasia endocrina multipla).
- Ipertensione incontrollata o non adeguatamente controllata (pressione arteriosa sistolica superiore a 160 mmHg o pressione arteriosa diastolica superiore a 90 mmHg) alla visita di screening.
- Alla visita di screening, indice di massa corporea (BMI) inferiore o uguale a 25 o superiore a 45 kg/m².
- Alla visita di screening ALT o AST superiore a 3 ULN.
- Alla visita di screening calcitonina superiore o uguale a 20 pg/mL (5,9 pmol/L).
Criteri di esclusione per la randomizzazione al termine del periodo di screening:
- HbA1c inferiore al 7,5% o superiore al 12%.
- Amilasi e/o lipasi superiori a 3 ULN.
- Calcitonina superiore o uguale a 20 pg/mL (5,9 pmol/L).
- Partecipazione ad altri studi clinici o periodo di osservazione di studi concorrenti fino a 30 giorni prima di questo studio.
- Malformazione nota del sistema nervoso centrale
- Persone che lavorano il turno di notte
- Trattamento con farmaci ad azione nervosa centrale o terapia steroidea sistemica
- Qualsiasi malattia cardiovascolare rilevante (secondo il giudizio dello sperimentatore), ad es. infarto del miocardio, sindrome coronarica acuta, angina pectoris instabile, PTCA, insufficienza cardiaca (NYHA II-IV), procedure pianificate di rivascolarizzazione coronarica, carotidea o dell'arteria periferica da eseguire durante il periodo di studio.
- Indicazione di malattia epatica, secondo l'anamnesi o definita dai livelli sierici di alanina aminotransferasi (ALT [SGPT]), aspartato aminotransferasi (AST [SGOT]) o fosfatasi alcalina superiori a 3 volte il limite superiore della norma (ULN) come determinato durante selezione.
- Abuso di alcol, definito come più di 20 gr/giorno
- Funzionalità renale compromessa, definita come velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) ≤ 60 ml/min (formula MDRD) determinata durante lo screening.
- Anomalie urogenitali strutturali e funzionali note che predispongono alle infezioni urogenitali.
- Soggetti con un'emoglobina (Hb) compresa tra 14 e 18 g/dl (per i maschi) e Hb tra 12 e 16 g/dl (per le femmine) allo screening.
- Chirurgia bariatrica negli ultimi due anni e altri interventi chirurgici gastrointestinali che inducono malassorbimento cronico negli ultimi 5 anni.
- Anamnesi medica di cancro (ad eccezione del carcinoma a cellule basali) e/o trattamento per il cancro negli ultimi 5 anni.
- Trattamento con farmaci antiobesità 3 mesi prima del consenso informato o qualsiasi altro trattamento al momento dello screening (es. interventi chirurgici, regimi dietetici aggressivi, ecc.) che portano a un peso corporeo instabile.
- Malattia autoimmune nota (tranne la malattia autoimmune della ghiandola tiroidea) o condizione infiammatoria cronica.
- Claustrofobia
- Qualsiasi altra malattia del sistema dei principali organi clinicamente significativa allo screening come rilevante gastrointestinale, neurologica, psichiatrica, endocrina (es. pancreatiche), ematologiche, maligne, infettive o altre principali malattie sistemiche che rendono difficile l'attuazione del protocollo o l'interpretazione dei risultati dello studio.
- Presenza di qualsiasi controindicazione per lo svolgimento di un'indagine MRI, come pacemaker cardiaci, clip emostatiche ferromagnetiche nel sistema nervoso centrale, schegge metalliche nell'occhio, dispositivi attivi ferromagnetici o azionati elettronicamente come defibrillatori cardioverter automatici, impianti cocleari, pompe per insulina e nervo stimolatori, valvole cardiache protesiche ecc.
- Qualsiasi altra condizione clinica che possa mettere a repentaglio la sicurezza dei soggetti durante la partecipazione a questo studio clinico.
- Rifiuto di essere informato di risultati MRI patologici rilevati inaspettati
- Storia di chetoacidosi diabetica
- Grave malattia gastrica o intestinale (inclusa la gastroparesi)
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Scienza basilare
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Comparatore attivo: iGlarLixi
I soggetti riceveranno insulina glargine premiscelata + lixisenatide una volta al giorno per 12 settimane
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La titolazione della dose verrà effettuata in base alla glicemia a digiuno dei soggetti
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Comparatore attivo: Insulina glargina
I soggetti riceveranno insulina glargine una volta al giorno per 12 settimane
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La titolazione della dose verrà effettuata in base alla glicemia a digiuno dei soggetti
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Sensibilità cerebrale all'insulina
Lasso di tempo: Variazione dalla sensibilità all'insulina cerebrale al basale a 12 settimane
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Effetto di 12 settimane di trattamento con iGlarLixi o Glargine sulla sensibilità cerebrale all'insulina valutata mediante risonanza magnetica funzionale (fMRI) come variazione del flusso ematico cerebrale regionale (rCBF) da prima a 30 minuti dopo l'applicazione di spray nasale di insulina.
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Variazione dalla sensibilità all'insulina cerebrale al basale a 12 settimane
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Elaborazione di immagini di cibo
Lasso di tempo: Variazione dall'elaborazione di base delle immagini degli alimenti a 12 settimane
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Effetto di 12 settimane di trattamento con iGlarLixi o Glargine sull'attività cerebrale a riposo e sulla risposta cerebrale alle immagini del cibo e alle immagini di controllo valutate mediante risonanza magnetica funzionale.
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Variazione dall'elaborazione di base delle immagini degli alimenti a 12 settimane
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Funzione cognitiva
Lasso di tempo: Variazione rispetto alla velocità di risposta del partecipante al basale e all'accuratezza dell'indicazione a 12 settimane
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Effetto del trattamento di 12 settimane con iGlarLixi o Glargine sulla funzione cognitiva valutata mediante attività di screening motorio (MOT) stabilita. Misure di risultato: valutare la velocità di risposta del partecipante e l'accuratezza dell'indicazione. Fa parte del Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery (CANTAB) per valutare la neurocognizione. Tutti i test CANTAB vengono valutati insieme. |
Variazione rispetto alla velocità di risposta del partecipante al basale e all'accuratezza dell'indicazione a 12 settimane
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Funzione cognitiva
Lasso di tempo: Variazione dal tempo di reazione al basale e dal tempo di movimento a 12 settimane
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Effetto di 12 settimane di trattamento con iGlarLixi o Glargine sulla funzione cognitiva valutata in base al tempo di reazione stabilito (RTI). Misure di risultato: tempo di reazione e tempo di movimento sia per la variante semplice che per quella a cinque scelte. Fa parte del Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery (CANTAB) per valutare la neurocognizione. Tutti i test CANTAB vengono valutati insieme. |
Variazione dal tempo di reazione al basale e dal tempo di movimento a 12 settimane
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Funzione cognitiva
Lasso di tempo: Variazione rispetto al basale di latenza, probabilità di falsi allarmi e sensibilità a 12 settimane
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Effetto di 12 settimane di trattamento con iGlarLixi o Glargine sulla funzione cognitiva valutata mediante l'elaborazione rapida delle informazioni visive (RVP). Misure di risultato: latenza (velocità di risposta), probabilità di falsi allarmi e sensibilità. Fa parte del Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery (CANTAB) per valutare la neurocognizione. Tutti i test CANTAB vengono valutati insieme. |
Variazione rispetto al basale di latenza, probabilità di falsi allarmi e sensibilità a 12 settimane
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Funzione cognitiva
Lasso di tempo: Variazione rispetto agli errori commessi dal partecipante, il numero di prove necessarie per individuare correttamente i pattern, i punteggi di memoria e le fasi completate al basale a 12 settimane
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Effetto di 12 settimane di trattamento con iGlarLixi o Glargine sulla funzione cognitiva valutata mediante il metodo Paired Associates Learning (PAL). Misure di risultato: errori commessi dal partecipante, il numero di prove necessarie per individuare correttamente il/i modello/i, i punteggi di memoria e le fasi completate. Fa parte del Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery (CANTAB) per valutare la neurocognizione. Tutti i test CANTAB vengono valutati insieme. |
Variazione rispetto agli errori commessi dal partecipante, il numero di prove necessarie per individuare correttamente i pattern, i punteggi di memoria e le fasi completate al basale a 12 settimane
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Funzione cognitiva
Lasso di tempo: Modifica dagli errori e dalla strategia di base a 12 settimane
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Effetto del trattamento di 12 settimane con iGlarLixi o Glargine sulla funzione cognitiva valutata dalla memoria di lavoro spaziale (SWM) stabilita. Misure di risultato: errori (selezione di caselle che sono già state trovate vuote e rivisitazione di caselle che sono già state trovate per contenere un token) e strategia. Fa parte del Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery (CANTAB) per valutare la neurocognizione. Tutti i test CANTAB vengono valutati insieme. |
Modifica dagli errori e dalla strategia di base a 12 settimane
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Funzione cognitiva
Lasso di tempo: Variazione rispetto al basale numero e percentuale di prove corrette e latenza a 12 settimane
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Effetto del trattamento di 12 settimane con iGlarLixi o Glargine sulla funzione cognitiva valutata mediante Pattern Recognition Memory (PRM) stabilito.
Misure di risultato: numero e percentuale di prove corrette e latenza (velocità di risposta del partecipante) Fa parte del Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery (CANTAB) per valutare la neurocognizione.
Tutti i test CANTAB vengono valutati insieme.
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Variazione rispetto al basale numero e percentuale di prove corrette e latenza a 12 settimane
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Funzione cognitiva
Lasso di tempo: Variazione rispetto alla latenza di base, il numero di modelli corretti selezionati e una misura statistica che fornisce la probabilità di un errore dopo una risposta corretta o errata a 12 settimane
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Effetto di 12 settimane di trattamento con iGlarLixi o Glargine sulla funzione cognitiva valutata mediante Delayed Matching to Sample (DMS). Misure di risultato: latenza (la velocità di risposta del partecipante), il numero di modelli corretti selezionati e una misura statistica che fornisce la probabilità di un errore dopo una risposta corretta o errata. Fa parte del Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery (CANTAB) per valutare la neurocognizione. Tutti i test CANTAB vengono valutati insieme. |
Variazione rispetto alla latenza di base, il numero di modelli corretti selezionati e una misura statistica che fornisce la probabilità di un errore dopo una risposta corretta o errata a 12 settimane
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Controllo glicemico
Lasso di tempo: Variazione dal controllo glicemico basale a 12 settimane
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Effetto di 12 settimane di trattamento con iGlarLixi o Glargine sul controllo glicemico (variazione di HbA1c dal basale alla settimana 12.
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Variazione dal controllo glicemico basale a 12 settimane
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Contenuto di grassi nel fegato
Lasso di tempo: Variazione dalla distribuzione del grasso corporeo al basale a 12 settimane
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Verrà valutato mediante variazione della spettroscopia RM epatica dal basale a 12 settimane. Unità: [%]
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Variazione dalla distribuzione del grasso corporeo al basale a 12 settimane
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Tessuto adiposo totale (TAT)
Lasso di tempo: Variazione dalla distribuzione del grasso corporeo al basale a 12 settimane
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Sarà valutato mediante risonanza magnetica del corpo intero come variazione dal basale a 12 settimane.
Unità: [l]
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Variazione dalla distribuzione del grasso corporeo al basale a 12 settimane
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Tessuto adiposo viscerale (IVA)
Lasso di tempo: Variazione dalla distribuzione del grasso corporeo al basale a 12 settimane
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Sarà valutato mediante risonanza magnetica del corpo intero come variazione dal basale a 12 settimane.
Unità: [l]
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Variazione dalla distribuzione del grasso corporeo al basale a 12 settimane
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Tessuto adiposo sottocutaneo (SCAT)
Lasso di tempo: Variazione dalla distribuzione del grasso corporeo al basale a 12 settimane
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Sarà valutato mediante risonanza magnetica del corpo intero come variazione dal basale a 12 settimane.
Unità: [l]
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Variazione dalla distribuzione del grasso corporeo al basale a 12 settimane
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Grasso corporeo
Lasso di tempo: Variazione rispetto al grasso corporeo basale a 12 settimane
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Sarà valutato mediante analisi dell'impedenza bioelettrica (BIA) come variazione dal basale a 12 settimane.
Unità: [%]
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Variazione rispetto al grasso corporeo basale a 12 settimane
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Massa corporea magra
Lasso di tempo: Variazione rispetto al grasso corporeo basale a 12 settimane
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Sarà valutato mediante analisi dell'impedenza bioelettrica (BIA) come variazione dal basale a 12 settimane.
Unità: [kg]
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Variazione rispetto al grasso corporeo basale a 12 settimane
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Peso corporeo
Lasso di tempo: Variazione rispetto al peso corporeo basale a 12 settimane
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Sarà valutato come cambiamento dal basale a 12 settimane.
Unità [kg]
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Variazione rispetto al peso corporeo basale a 12 settimane
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Altre misure di risultato
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Ipoglicemia
Lasso di tempo: 1 settimana, 2 settimane, 4 settimane, 8 settimane e 12 settimane dopo la randomizzazione
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Numero di eventi ipoglicemici da registrare.
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1 settimana, 2 settimane, 4 settimane, 8 settimane e 12 settimane dopo la randomizzazione
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Ipoglicemia ora del giorno
Lasso di tempo: 1 settimana, 2 settimane, 4 settimane, 8 settimane e 12 settimane dopo la randomizzazione
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L'ora del giorno per ciascun evento ipoglicemico (vedere quindi l'esito 18) deve essere registrata.
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1 settimana, 2 settimane, 4 settimane, 8 settimane e 12 settimane dopo la randomizzazione
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Effettivo)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- 808/2018AMG1
- 2018-003557-21 (Numero EudraCT)
Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)
Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?
Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio
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