Células inmunitarias modificadas (células CAR-T CD19/CD20) en el tratamiento de pacientes con linfoma de células B recurrente o refractario o leucemia linfocítica crónica

Criterios de inclusión:

• Linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), linfoma de células B grandes del mediastino primario (PMBCL), linfoma de células del manto (MCL), linfoma folicular (FL), leucemia linfocítica crónica (LLC) o linfoma linfocítico pequeño (SLL) que es refractario a las opciones estándar de atención

  • DLBCL y PMBCL: refractario primario; recayó después de dos líneas previas de terapia
  • MCL, FL, CLL y SLL: refractario primario; recayó después de tres o más rondas previas de terapia
• > 30% de positividad en células malignas de CD19 y/o CD20
• Carga tumoral mínima de 1,5 cm^3 para linfoma
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 o 1
• Función adecuada de la médula ósea y de los órganos principales para someterse a un trasplante de células T determinada dentro de los 30 a 60 días antes de la inscripción utilizando los criterios estándar de fase I para la función de los órganos. La sangre puede evaluarse mientras un paciente recibe apoyo con factor de crecimiento. Los pacientes serán reevaluados para determinar la función de los órganos dentro de los 14 días posteriores al comienzo de la quimioterapia de acondicionamiento.
• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) >= 1 x 10^9 células/L (dentro de los 30 a 60 días anteriores a la inscripción)
• Plaquetas >= 75 x 10^9/L (dentro de los 30 a 60 días anteriores a la inscripción)
• Hemoglobina >= 8 g/dL (con o sin transfusión) (dentro de los 30 a 60 días anteriores a la inscripción)
• Aspartato y alanina aminotransferasas (AST, ALT) = < 2,5 x límite superior normal (ULN) (dentro de los 30 a 60 días anteriores a la inscripción)
• Bilirrubina total = < 2 x ULN (excepto pacientes con síndrome de Gilbert documentado) (dentro de los 30 a 60 días anteriores a la inscripción)
• Creatinina < 2 mg/dl (o una tasa de filtración glomerular > 45) (dentro de los 30 a 60 días anteriores a la inscripción)
• Debe estar dispuesto y ser capaz de aceptar al menos un procedimiento de leucoféresis
• Debe estar dispuesto y ser capaz de dar su consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

• Incapacidad para purificar >= 1 x 10^7 células T del producto de leucoaféresis
• Hipersensibilidad previamente conocida a cualquiera de los agentes utilizados en este estudio; sensibilidad conocida a ciclofosfamida o fludarabina
• Recibió tratamiento sistémico para el cáncer, incluida la inmunoterapia, dentro de los 14 días anteriores al inicio de la administración de quimioterapia de acondicionamiento dentro de este protocolo. Los pacientes que hayan recibido células T CAR anti-CD19 serán excluidos de este ensayo. De acuerdo con los ensayos actuales, los pacientes pueden recibir una terapia puente según el criterio del investigador principal del estudio.
• Los pacientes que hayan recibido un trasplante de aloinjerto NO podrán participar en el ensayo. Los pacientes que hayan recibido un trasplante autólogo no serán excluidos y podrán participar en el ensayo.
• Posible requerimiento de corticosteroides sistémicos o medicamentos inmunosupresores concurrentes según el historial previo o esteroides sistémicos recibidos en las últimas 2 semanas antes de la inscripción (se permiten esteroides tópicos o inhalados en dosis estándar)
• Seropositividad al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) u otro estado de inmunodeficiencia congénita o adquirida, que aumentaría el riesgo de infecciones oportunistas y otras complicaciones durante la depleción de linfocitos inducida por quimioterapia. Si hay un resultado positivo en la prueba de enfermedades infecciosas que no se conocía previamente, el paciente será derivado a su médico de cabecera y/o especialista en enfermedades infecciosas.
• Seropositividad para hepatitis B o C con evidencia de daño hepático en curso, lo que aumentaría la probabilidad de toxicidades hepáticas del régimen de acondicionamiento de quimioterapia y tratamientos de apoyo. Si hay un resultado positivo en la prueba de enfermedades infecciosas que no se conocía previamente, el paciente será derivado a su médico de cabecera y/o especialista en enfermedades infecciosas.
• Demencia o estado mental significativamente alterado que impediría la comprensión o la prestación del consentimiento informado y el cumplimiento de los requisitos de este protocolo.
• Metástasis cerebrales clínicamente activas conocidas. La evidencia previa de metástasis cerebrales tratadas con éxito con cirugía o radioterapia no será motivo de exclusión para participar, siempre y cuando se considere que están bajo control en el momento de la inscripción en el estudio y no haya signos neurológicos de posibles metástasis cerebrales. Se puede usar una resonancia magnética cerebral (IRM) tomada dentro de los 60 días posteriores a la selección; de lo contrario, se debe realizar una IRM cerebral para confirmar la ausencia de metástasis cerebrales.
• Un índice de Tiffeneau-Pinelli < 70% del valor predicho. Los sujetos serán excluidos si las pruebas de función pulmonar indican que tienen una capacidad pulmonar insuficiente
• Una fracción de eyección del ventrículo izquierdo determinada por un ecocardiograma inferior al 40 % impediría la participación
• Embarazo o lactancia. Las pacientes deben ser estériles quirúrgicamente o ser posmenopáusicas durante dos años, o deben aceptar usar métodos anticonceptivos efectivos durante el período de tratamiento y durante los 6 meses posteriores. Todas las pacientes con potencial reproductivo deben tener una prueba de embarazo negativa (suero/orina) en la selección y nuevamente dentro de los 14 días posteriores al inicio de la quimioterapia de acondicionamiento. La definición de anticoncepción eficaz se basará en el juicio de los investigadores del estudio. Los pacientes que están amamantando no están permitidos en este estudio.

• Antecedentes de otras neoplasias malignas en los últimos 3 años con las siguientes excepciones:

  • Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida
  • Cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad
  • Carcinoma cervical in situ adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad
  • Carcinoma dúctil de mama tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad
  • Cáncer de próstata con una puntuación de Gleason inferior a 6 con antígeno prostático específico indetectable durante 12 meses
  • Carcinoma urotelial no invasivo o carcinoma in situ adecuadamente tratado
  • Condiciones neoplásicas similares con una expectativa de supervivencia libre de enfermedad superior al 95 %