Reducir la inmunosupresión con Atmp en niños NS (RACE)

Fondo:

El Síndrome Nefrótico (SN) es una enfermedad rara caracterizada por proteinuria en rango nefrótico y la necesidad de tratamiento con esteroides. Alrededor del 50% de los niños se volverán con recaídas frecuentes (FRNS) o dependientes de esteroides (SDNS), lo que requerirá dosis más altas de esteroides u otros medicamentos inmunosupresores durante muchos años, a veces hasta la edad adulta. Evidencia sólida sugiere que el síndrome nefrótico idiopático (SNI), al menos en las formas sensibles a los esteroides, tiene una patogénesis inmune.

Las células mesenquimales del estroma (MSC) son células madre no hematopoyéticas multipotentes que producen una actividad inmunomoduladora in vitro e in vivo. Por esta razón, postulamos que los pacientes con SDNS podrían beneficiarse con el tratamiento con MSC.

Objetivos:

El objetivo principal del presente estudio es evaluar si las CB-MSC tienen la capacidad de regular los mecanismos inmunológicos implicados en la patogenia del SN permitiendo reducir o suspender el tratamiento inmunosupresor crónico en niños con SDNS. El objetivo principal es evaluar si la terapia con CB-MSC puede prevenir la recurrencia del NS durante al menos 6 meses después de la suspensión completa del tratamiento inmunosupresor en niños con SDNS.

Punto final primario: porcentaje de niños sin recurrencia del SN después de la suspensión completa del tratamiento inmunosupresor durante al menos 6 meses.

Población:

Planeamos inscribir a 11 niños (3 a 18 años de edad) con SDNS, mantenidos con tratamiento inmunosupresor crónico y con remisión estable durante al menos dos meses.

Diseño del estudio:

Prueba abierta de un solo brazo, monocéntrica, con un diseño de rescate/segundo

Fase: Fase II

Criterios de inclusión/exclusión:

Criterios de inclusión

1. Edad entre 3 y 18 años;
2. Diagnóstico clínico de SDNS;

3. Remisión de la enfermedad mantenida por terapia crónica (al menos 6 meses) con:

   • Uso de una combinación de 2 o más fármacos inmunosupresores
   • uso de 1 de los inhibidores de la calcineurina (ciclosporina o tacrolimus);
4. Ausencia de proteinuria (proteína urinaria:creatinina urinaria < 0,2 mg/mg) durante al menos 1 mes;
5. Tasa de filtración glomerular estimada mayor o igual a 70 ml/min/1,73 metro ^ 2;
6. Consentimiento informado por escrito de los padres o tutores y del niño cuando sea posible.

Criterio de exclusión

1. Edad < 3 años o ≥ 19 años;
2. NS resistente/refractario;
3. Presencia de mutaciones genéticas asociadas a SN;
4. FGe inferior a 70 ml/min/1,73 metro ^ 2;
5. Condición trombofílica;
6. Embarazo o lactancia;
7. Evidencia de una actitud poco cooperativa;
8. Cualquier evidencia de que el paciente no podrá completar el seguimiento del ensayo.

Descripción de la Intervención:

El ensayo se basará en un único medicamento de terapia avanzada (ATMP), fabricado por MSC a partir de sangre de cordón umbilical (CB) para uso alogénico, elaborado siguiendo un proceso altamente estandarizado, desarrollado y controlado en Cell Factory según las directrices de Buenas Prácticas de Fabricación.

Después de la evaluación clínica y de laboratorio inicial, los pacientes recibirán 3 infusiones intravenosas de CB-MSC a una dosis de 1,5 x 10^6/kg en un intervalo de tiempo de 1 a 2 semanas.

El tratamiento inmunosupresor se reducirá gradualmente después de la primera administración de CB-MSC: reducción del 25 %, 50 % y 100 % del tratamiento inmunosupresor en curso después de la primera, segunda y tercera administración, respectivamente.

Al final de esta primera parte del ensayo, se realizará un análisis estadístico de acuerdo con el punto final primario. En el caso de que no se alcance el punto final primario, se inscribirá a 11 niños adicionales con SDNS en un estudio de fase 2 de etapa única con una dosis incrementada del 30 % de CB-MSC.

Evaluación estadística:

Se adopta un diseño de fase II con un plan de rescate B, para decidir si la proporción que responde es menor o igual a 0,200 o mayor o igual a 0,600. Se requiere un tamaño de muestra de 10 niños, considerando una deserción del 10%, se inscribirán 11 niños: si el número de respuestas es de 5 o más, se rechaza la hipótesis de que P ≤ 0,200 con una tasa de error objetivo del 5%. Si el número de respuestas es 4 o menos, se rechaza la hipótesis de que P ≥ 0,600 con una tasa de error objetivo del 20 % (potencia igual al 80 %). La misma hipótesis estadística se aplicará para la segunda parte del estudio.

Resultados previstos:

Los resultados de esta propuesta proporcionarán información sobre una terapia celular innovadora para el tratamiento del INS. De confirmarse la hipótesis de este estudio, será posible reducir o retirar el tratamiento inmunosupresor en esta población vulnerable de niños con SDNS, reduciendo la necesidad de visitas ambulatorias y de hospitalización y las complicaciones relacionadas con la terapia. Además, la reducción en el uso de agentes inmunosupresores así como en el número de visitas ambulatorias y de ingresos hospitalarios reducirá la carga financiera del Servicio Nacional de Salud. Sobre todo, se mejoraría claramente la calidad de vida de los niños con SDNS, en términos de reducción de la terapia a largo plazo, la morbilidad y el número de visitas.