Minska immunsuppression med Atmp i NS ChildrEn (RACE)

Bakgrund:

Nefrotiskt syndrom (NS) är en sällsynt sjukdom som kännetecknas av nefrotisk proteinuri och behov av steroidbehandling. Cirka 50 % av barnen kommer att bli frekventa återfall (FRNS) eller steroidberoende (SDNS), vilket kräver högre doser av steroider eller andra immunsuppressiva läkemedel under många år, ibland upp till vuxen ålder. Starka bevis tyder på att idiopatiskt nefrotiskt syndrom (INS), åtminstone i de steroidkänsliga formerna, har en immunpatogenes.

Mesenkymala stromaceller (MSC) är multipotenta icke-hematopoetiska stamceller som producerar en immunmodulerande aktivitet in vitro och in vivo. Av denna anledning postulerade vi att SDNS-patienter kunde dra nytta av behandling med MSC.

Mål:

Huvudmålet med den föreliggande studien är att bedöma om CB-MSCs har kapacitet att reglera de immunologiska mekanismerna som är involverade i patogenesen av NS, vilket möjliggör en minskning eller upphävande av kronisk immunsuppressiv behandling hos SDNS-barn. Det primära syftet är att utvärdera om CB-MSC-behandling kan förhindra NS-återfall i minst 6 månader efter fullständigt utsättande av immunsuppressiv behandling hos barn med SDNS.

Primärt effektmått: procentandel barn utan återfall av NS efter fullständigt utsättande av immunsuppressiv behandling i minst 6 månader.

Befolkning:

Vi planerar att registrera 11 barn (3 till 18 år) med SDNS, upprätthålls av kronisk immunsuppressiv behandling och med stabil remission i minst två månader.

Studera design:

Öppen etikett enarmad, monocentrisk försök, med en räddning/andra design

Fas: Fas II

Kriterier för inkludering/uteslutning:

Inklusionskriterier

1. Ålder mellan 3 och 18 år;
2. Klinisk diagnos av SDNS;

3. Sjukdomsremission upprätthålls av kronisk terapi (minst 6 månader) med antingen:

   • Användning av en kombination av 2 eller flera immunsuppressiva läkemedel
   • användning av en av kalcineurinhämmarna (ciklosporin eller takrolimus);
4. Frånvaro av proteinuri (urinprotein: urinkreatinin < 0,2 mg/mg) i minst 1 månad;
5. Uppskattad glomerulär filtrationshastighet större än eller lika med 70 ml/min/1,73 m^2;
6. Skriftligt informerat samtycke från föräldrar eller vårdnadshavare och barnet när det är möjligt.

Exklusions kriterier

1. Ålder < 3 år eller ≥ 19 år;
2. Resistent/eldfast NS;
3. Förekomst av genetiska mutationer associerade med NS;
4. eGFR mindre än 70 ml/min/1,73 m^2;
5. Trombofilt tillstånd;
6. Graviditet eller amning;
7. Bevis på en osamarbetsvillig attityd;
8. Eventuella bevis på att patienten inte kommer att kunna slutföra prövningsuppföljningen.

Beskrivning av insatsen:

Försöket kommer att förlita sig på ett enda läkemedel för avancerad terapi (ATMP), tillverkad av MSC av navelsträngsblod (CB) för allogen användning, producerad enligt en högt standardiserad process, utvecklad och kontrollerad vid Cell Factory enligt riktlinjerna för god tillverkningssed.

Efter klinisk utvärdering och laboratorieutvärdering kommer patienterna att få 3 intravenösa infusioner av CB-MSC i dosen 1,5 x 10^6/kg med ett tidsintervall på 1 till 2 veckor.

Den immunsuppressiva behandlingen kommer gradvis att avta efter den första administreringen av CB-MSC: 25 %, 50 % och 100 % minskning av den pågående immunsuppressiva behandlingen efter den första, andra respektive tredje administreringen.

I slutet av denna första del av studien kommer en statistisk analys att utföras enligt den primära slutpunkten. Om det inte går att nå den primära slutpunkten kommer ytterligare 11 barn med SDNS att inkluderas i en fas 2-studie i ett steg med en 30 % ökad dos av CB-MSC.

Statistisk utvärdering:

En fas II-design med en räddningsplan B, antas för att avgöra om andelen som svarar är mindre än eller lika med 0,200 eller större än eller lika med 0,600. En urvalsstorlek på 10 barn krävs, med tanke på ett avhopp på 10 %, kommer 11 barn att registreras: om antalet svar är 5 eller fler, förkastas hypotesen att P ≤ 0,200 med en målfelfrekvens på 5 %. Om antalet svar är 4 eller mindre, förkastas hypotesen att P ≥ 0,600 med en målfelfrekvens på 20 % (effekt lika med 80 %). Samma statistiska hypotes kommer att gälla för den andra delen av studien.

Förväntade resultat:

Resultaten av detta förslag kommer att ge information om en innovativ cellterapi för behandling av INS. Om hypotesen för denna studie bekräftas kommer det att vara möjligt att minska eller dra tillbaka immunsuppressiv behandling hos denna sårbara population av barn med SDNS, vilket minskar behovet av ambulerande besök och sjukhusvistelse och terapirelaterade komplikationer. Dessutom kommer minskningen av användningen av immunsuppressiva medel samt antalet polikliniska besök och sjukhusinläggningar att minska den ekonomiska bördan för den nationella hälsovården. Framför allt skulle livskvaliteten för barn med SDNS klart förbättras, i form av en minskning av långtidsterapi, sjuklighet och antal besök.