Snižte imunosupresi pomocí Atmp u NS ChildrEn (RACE)

Pozadí:

Nefrotický syndrom (NS) je vzácné onemocnění charakterizované proteinurií nefrotického rozsahu a potřebou léčby steroidy. Asi 50 % dětí se stane častými relapsy (FRNS) nebo závislými na steroidech (SDNS), které vyžadují vyšší dávky steroidů nebo jiných imunosupresivních léků po mnoho let, někdy až do dospělosti. Silné důkazy naznačují, že idiopatický nefrotický syndrom (INS), alespoň u forem citlivých na steroidy, má imunitní patogenezi.

Mezenchymální stromální buňky (MSC) jsou multipotentní nehematopoetické kmenové buňky, které produkují imunomodulační aktivitu in-vitro a in-vivo. Z tohoto důvodu jsme předpokládali, že pacienti s SDNS by mohli mít prospěch z léčby MSC.

Cíle:

Hlavním cílem této studie je posoudit, zda CB-MSC mají schopnost regulovat imunologické mechanismy zapojené do patogeneze NS, což umožňuje snížení nebo pozastavení chronické imunosupresivní léčby u dětí se SDNS. Primárním cílem je zhodnotit, zda je terapie CB-MSC schopna zabránit recidivě NS po dobu alespoň 6 měsíců po úplném vysazení imunosupresivní léčby u dětí se SDNS.

Primární cíl: procento dětí bez recidivy NS po úplném vysazení imunosupresivní léčby po dobu alespoň 6 měsíců.

Populace:

Plánujeme zařadit 11 dětí (3 až 18 let) se SDNS, udržovanými chronickou imunosupresivní léčbou a se stabilní remisí po dobu minimálně dvou měsíců.

Studovat design:

Otevřená jednoramenná, monocentrická zkouška, se záchranným/druhým designem

Fáze: Fáze II

Kritéria zahrnutí/vyloučení:

Kritéria pro zařazení

1. Věk od 3 do 18 let;
2. Klinická diagnóza SDNS;

3. Remise onemocnění udržovaná chronickou terapií (nejméně 6 měsíců) buď:

   • Použití kombinace 2 nebo více imunosupresivních léků
   • použití 1 z inhibitorů kalcineurinu (Cyclosporin nebo Tacrolimus);
4. Absence proteinurie (protein v moči:kreatinin v moči < 0,2 mg/mg) po dobu alespoň 1 měsíce;
5. Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace vyšší nebo rovna 70 ml/min/1,73 m^2;
6. Pokud je to možné, písemný informovaný souhlas rodičů nebo opatrovníků a dítěte.

Kritéria vyloučení

1. Věk < 3 roky nebo ≥ 19 let;
2. Odolný/žáruvzdorný NS;
3. Přítomnost genetických mutací spojených s NS;
4. eGFR nižší než 70 ml/min/1,73 m^2;
5. Trombofilní stav;
6. Těhotenství nebo kojení;
7. Důkazy o nespolupracujícím postoji;
8. Jakýkoli důkaz, že pacient nebude schopen dokončit sledování studie.

Popis zásahu:

Studie se bude opírat o jediný léčivý přípravek pro moderní terapii (ATMP), vyrobený společností MSC z pupečníkové krve (CB) pro alogenní použití, vyrobený podle vysoce standardizovaného procesu, vyvinutého a kontrolovaného v Cell Factory podle pokynů správné výrobní praxe.

Po základním klinickém a laboratorním vyhodnocení budou pacienti dostávat 3 intravenózní infuze CB-MSC v dávce 1,5 x 10^6/kg v časovém intervalu 1 až 2 týdny.

Imunosupresivní léčba bude postupně snižována po prvním podání CB-MSC: 25%, 50% a 100% snížení probíhající imunosupresivní léčby po prvním, druhém a třetím podání.

Na konci této první části studie bude provedena statistická analýza podle primárního koncového bodu. V případě nedosažení primárního cílového bodu bude dalších 11 dětí se SDNS zařazeno do jednostupňové studie fáze 2 s 30% zvýšenou dávkou CB-MSC.

Statistické vyhodnocení:

Je přijat návrh fáze II se záchranným plánem B, aby se rozhodlo, zda je podíl odpovědí menší nebo roven 0,200 nebo větší nebo roven 0,600. Požaduje se velikost vzorku 10 dětí, s ohledem na vyřazení z 10 % bude zapsáno 11 dětí: pokud je počet odpovědí 5 a více, hypotéza, že P ≤ 0,200 je zamítnuta s cílovou chybovostí 5 %. Pokud je počet odpovědí 4 nebo méně, hypotéza, že P ≥ 0,600 je zamítnuta s cílovou chybovostí 20 % (síla rovna 80 %). Stejná statistická hypotéza bude platit i pro druhou část studie.

Očekávané výsledky:

Výsledky tohoto návrhu poskytnou informace týkající se inovativní buněčné terapie pro léčbu INS. Pokud se potvrdí hypotéza této studie, bude možné snížit nebo vysadit imunosupresivní léčbu u této zranitelné populace dětí se SDNS, čímž se sníží potřeba ambulantních návštěv, hospitalizace a komplikací souvisejících s léčbou. Snížením používání imunosupresiv a snížením počtu ambulantních návštěv a hospitalizací se navíc sníží finanční zátěž pro Národní zdravotní službu. Především by se jednoznačně zlepšila kvalita života dětí se SDNS, a to ve smyslu snížení dlouhodobé terapie, morbidity a počtu návštěv.