Reduser immunsuppresjon med atmp i NS ChildrEn (RACE)

Bakgrunn:

Nefrotisk syndrom (NS) er en sjelden sykdom karakterisert av proteinuri i nefrotisk rekkevidde og behov for steroidbehandling. Omtrent 50 % av barna vil bli hyppige tilbakefall (FRNS) eller steroidavhengige (SDNS), som krever høyere doser av steroider eller andre immundempende legemidler i mange år, noen ganger opp til voksen alder. Sterke bevis tyder på at idiopatisk nefrotisk syndrom (INS), i det minste i de steroidsensitive formene, har en immunpatogenese.

Mesenkymale stromale celler (MSC) er multipotente ikke-hematopoietiske stamceller som produserer en immunmodulerende aktivitet in vitro og in vivo. Av denne grunn postulerte vi at SDNS-pasienter kunne ha nytte av behandling med MSC.

Mål:

Hovedmålet med denne studien er å vurdere om CB-MSCs har kapasitet til å regulere de immunologiske mekanismene som er involvert i patogenesen av NS, noe som muliggjør en reduksjon eller suspensjon av kronisk immunsuppressiv behandling hos SDNS-barn. Hovedmålet er å evaluere om CB-MSC-behandling er i stand til å forhindre NS-residiv i minst 6 måneder etter fullstendig seponering av immunsuppressiv behandling hos barn med SDNS.

Primært endepunkt: prosentandel av barn uten NS-residiv etter fullstendig seponering av immunsuppressiv behandling i minst 6 måneder.

Befolkning:

Vi planlegger å registrere 11 barn (3 til 18 år) med SDNS, vedlikeholdt av kronisk immunsuppressiv behandling og med stabil remisjon i minst to måneder.

Studere design:

Åpen etikett, enarms, monosentrisk prøveversjon, med en redning/andre-design

Fase: Fase II

Inkluderings-/ekskluderingskriterier:

Inklusjonskriterier

1. Alder mellom 3 og 18 år;
2. Klinisk diagnose av SDNS;

3. Sykdomsremisjon opprettholdes av kronisk terapi (minst 6 måneder) med enten:

   • Bruk av en kombinasjon av 2 eller flere immunsuppressive legemidler
   • bruk av 1 av kalsineurinhemmerne (cyclosporin eller takrolimus);
4. Fravær av proteinuri (urinprotein: urinkreatinin < 0,2 mg/mg) i minst 1 måned;
5. Estimert glomerulær filtrasjonshastighet større enn eller lik 70 ml/min/1,73 m^2;
6. Skriftlig informert samtykke fra foreldre eller foresatte og barnet når det er mulig.

Eksklusjonskriterier

1. Alder < 3 år eller ≥ 19 år;
2. Motstandsdyktig/ildfast NS;
3. Tilstedeværelse av genetiske mutasjoner assosiert med NS;
4. eGFR mindre enn 70 ml/min/1,73 m^2;
5. Trombofil tilstand;
6. Graviditet eller amming;
7. Bevis på en lite samarbeidsvillig holdning;
8. Eventuelle bevis på at pasienten ikke vil være i stand til å fullføre prøveoppfølgingen.

Beskrivelse av inngrepet:

Forsøket vil basere seg på et enkelt legemiddel for avansert terapi (ATMP), laget av MSC fra navlestrengsblod (CB) for allogen bruk, produsert etter en høyt standardisert prosess, utviklet og kontrollert ved Cell Factory i henhold til retningslinjene for Good Manufacturing Practices.

Etter klinisk og laboratorieevaluering ved baseline vil pasientene motta 3 intravenøse infusjoner av CB-MSCs i en dose på 1,5 x 10^6/kg med et tidsintervall på 1 til 2 uker.

Den immunsuppressive behandlingen vil gradvis trappes ned etter den første CB-MSC-administrasjonen: 25 %, 50 % og 100 % reduksjon av den pågående immunsuppressive behandlingen etter henholdsvis første, andre og tredje administrering.

På slutten av denne første delen av forsøket vil det bli utført en statistisk analyse i henhold til det primære endepunktet. Hvis det primære endepunktet ikke nås, vil ytterligere 11 barn med SDNS bli registrert i en enkeltfase fase 2-studie med en 30 % økt dose av CB-MSC.

Statistisk evaluering:

En fase II-design med en redningsplan B, er vedtatt for å avgjøre om andelen som svarer er mindre enn eller lik 0,200 eller større enn eller lik 0,600. En prøvestørrelse på 10 barn kreves, tatt i betraktning et frafall på 10 %, vil 11 barn bli registrert: hvis antall svar er 5 eller flere, avvises hypotesen om at P ≤ 0,200 med en målfeilrate på 5 %. Hvis antallet svar er 4 eller mindre, forkastes hypotesen om at P ≥ 0,600 med en målfeilrate på 20 % (kraft lik 80 %). Den samme statistiske hypotesen vil gjelde for den andre delen av studien.

Forventede resultater:

Resultatene av dette forslaget vil gi informasjon om en innovativ celleterapi for behandling av INS. Hvis hypotesen til denne studien bekreftes, vil det være mulig å redusere eller trekke tilbake immunsuppressiv behandling hos denne sårbare populasjonen av barn med SDNS, noe som reduserer behovet for ambulerende besøk og sykehusinnleggelse og terapirelaterte komplikasjoner. Videre vil reduksjonen i bruk av immundempende midler samt i antall polikliniske besøk og sykehusinnleggelser redusere den økonomiske belastningen for Nasjonal helsetjeneste. Fremfor alt vil livskvaliteten til barn med SDNS klart forbedres, i form av reduksjon i langtidsterapi, sykelighet og antall besøk.