在 NS ChildrEn 中使用 Atmp 减少免疫抑制 (RACE)

背景：

肾病综合征 (NS) 是一种罕见的疾病，其特征是出现肾病范围的蛋白尿并且需要类固醇治疗。 大约 50% 的儿童会成为频繁复发者 (FRNS) 或类固醇依赖者 (SDNS)，多年来需要更高剂量的类固醇或其他免疫抑制药物，有时甚至会持续到成年。 强有力的证据表明，特发性肾病综合征 (INS)，至少在类固醇敏感型中，具有免疫发病机制。

间充质基质细胞 (MSC) 是多能非造血干细胞，可在体外和体内产生免疫调节活性。 出于这个原因，我们假设 SDNS 患者可以从 MSC 治疗中获益。

目标：

本研究的主要目标是评估 CB-MSC 是否有能力调节 NS 发病机制中涉及的免疫机制，从而减少或暂停 SDNS 儿童的慢性免疫抑制治疗。 主要目的是评估 CB-MSC 治疗是否能够在 SDNS 儿童完全停止免疫抑制治疗后至少 6 个月内预防 NS 复发。

主要终点：完全停止免疫抑制治疗至少 6 个月后没有 NS 复发的儿童百分比。

人口：

我们计划招募 11 名患有 SDNS 的儿童（3 至 18 岁），通过慢性免疫抑制治疗维持治疗并稳定缓解至少两个月。

学习规划：

开放标签单臂单中心试验，采用救援/二次设计

阶段：二期

纳入/排除标准：

纳入标准

1. 年龄在 3 至 18 岁之间；
2. SDNS的临床诊断；

3. 通过长期治疗（至少 6 个月）维持疾病缓解：

   • 联合使用 2 种或多种免疫抑制药物
   • 使用 1 种钙调神经磷酸酶抑制剂（环孢素或他克莫司）；
4. 至少 1 个月没有蛋白尿（尿蛋白：尿​​肌酐 < 0.2 mg/mg）；
5. 估计肾小球滤过率大于或等于 70 ml/min/1.73 米^2；
6. 在可能的情况下，获得父母或监护人以及儿童的书面知情同意。

排除标准

1. 年龄 < 3 岁或 ≥ 19 岁；
2. 耐药/难治性 NS；
3. 存在与 NS 相关的基因突变；
4. eGFR 小于 70 ml/min/1.73 米^2；
5. 血栓形成条件；
6. 怀孕或哺乳；
7. 不合作态度的证据；
8. 患者将无法完成试验随访的任何证据。

干预说明：

该试验将依赖于一种单一的高级治疗药物产品 (ATMP)，该产品由 MSC 从脐带血 (CB) 中制成，用于同种异体用途，按照高度标准化的流程生产，并在细胞工厂根据良好生产规范指南进行开发和控制。

在基线临床和实验室评估后，患者将接受 3 次 CB-MSC 静脉输注，剂量为 1.5 x 10^6/kg，时间间隔为 1 至 2 周。

在第一次 CB-MSC 给药后，免疫抑制治疗将逐渐减少：在第一次、第二次和第三次给药后，正在进行的免疫抑制治疗分别减少 25%、50% 和 100%。

在试验的第一部分结束时，将根据主要终点进行统计分析。 在未能达到主要终点的情况下，将额外招募 11 名 SDNS 儿童参加单阶段 2 期研究，并增加 30% 的 CB-MSC 剂量。

统计评估：

采取救助方案B的II期设计，决定响应比例是小于等于0.200还是大于等于0.600。 需要 10 名儿童的样本量，考虑到 10% 的辍学率，将招收 11 名儿童：如果答复数为 5 或更多，则拒绝 P ≤ 0.200 的假设，目标错误率为 5%。 如果响应数为 4 或更少，则拒绝 P ≥ 0.600 的假设，目标错误率为 20%（功效等于 80%）。 相同的统计假设将适用于研究的第二部分。

预期成绩：

该提案的结果将提供有关用于治疗 INS 的创新细胞疗法的信息。 如果这项研究的假设得到证实，将有可能减少或取消对这一易感 SDNS 儿童人群的免疫抑制治疗，从而减少门诊就诊、住院和治疗相关并发症的需要。 此外，免疫抑制剂的使用以及门诊和住院次数的减少将减轻国民保健服务的财政负担。 最重要的是，在长期治疗、发病率和就诊次数减少方面，SDNS 患儿的生活质量将得到明显改善。