Verminder immunosuppressie met Atmp in NS ChildrEn (RACE)

Achtergrond:

Nefrotisch syndroom (NS) is een zeldzame ziekte die wordt gekenmerkt door nefrotische proteïnurie en de noodzaak van behandeling met steroïden. Ongeveer 50% van de kinderen zal frequente terugvallers (FRNS) of steroïde-afhankelijke (SDNS) worden, waardoor gedurende vele jaren hogere doses steroïden of andere immunosuppressiva nodig zijn, soms tot aan de volwassenheid. Sterk bewijs suggereert dat idiopathisch nefrotisch syndroom (INS), althans in de steroïde-gevoelige vormen, een immuunpathogenese heeft.

Mesenchymale stromale cellen (MSC) zijn multipotente niet-hematopoëtische stamcellen die in vitro en in vivo een immunomodulerende activiteit produceren. Om deze reden veronderstelden we dat SDNS-patiënten baat zouden kunnen hebben bij behandeling met MSC.

Doelstellingen:

Het belangrijkste doel van de huidige studie is om te beoordelen of CB-MSC's het vermogen hebben om de immunologische mechanismen die betrokken zijn bij de pathogenese van NS te reguleren, waardoor chronische immunosuppressieve behandeling bij SDNS-kinderen kan worden verminderd of stopgezet. Het primaire doel is om te evalueren of CB-MSC-therapie in staat is om NS-recidief te voorkomen gedurende ten minste 6 maanden na volledige stopzetting van immunosuppressieve behandeling bij kinderen met SDNS.

Primair eindpunt: percentage kinderen zonder NS-recidief na volledige stopzetting van immunosuppressieve behandeling gedurende ten minste 6 maanden.

Bevolking:

We zijn van plan om 11 kinderen (3 tot 18 jaar oud) met SDNS in te schrijven, onderhouden door chronische immunosuppressieve behandeling en met stabiele remissie gedurende ten minste twee maanden.

Studie ontwerp:

Open-label eenarmige, monocentrische proef, met een redding/tweede ontwerp

Fase: Fase II

Criteria voor opname/uitsluiting:

Inclusiecriteria

1. Leeftijd tussen 3 en 18 jaar;
2. Klinische diagnose van SDNS;

3. Ziekteremissie gehandhaafd door chronische therapie (minstens 6 maanden) met ofwel:

   • Gebruik van een combinatie van 2 of meer immunosuppressiva
   • gebruik van 1 van de calcineurineremmers (cyclosporine of tacrolimus);
4. Afwezigheid van proteïnurie (urine-eiwit: urinecreatinine < 0,2 mg/mg) gedurende ten minste 1 maand;
5. Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid hoger dan of gelijk aan 70 ml/min/1,73 m^2;
6. Schriftelijke geïnformeerde toestemming van ouders of voogden en het kind indien mogelijk.

Uitsluitingscriteria

1. Leeftijd < 3 jaar of ≥ 19 jaar;
2. Resistent/ongevoelig NS;
3. Aanwezigheid van genetische mutaties geassocieerd met NS;
4. eGFR minder dan 70 ml/min/1,73 m^2;
5. Trombofiele aandoening;
6. Zwangerschap of borstvoeding;
7. Bewijs van een onwillige houding;
8. Elk bewijs dat de patiënt de follow-up van het onderzoek niet zal kunnen voltooien.

Beschrijving van de interventie:

De proef zal berusten op één enkel geneesmiddel voor geavanceerde therapie (ATMP), gemaakt door MSC uit navelstrengbloed (CB) voor allogeen gebruik, geproduceerd volgens een zeer gestandaardiseerd proces, ontwikkeld en gecontroleerd in Cell Factory volgens de Good Manufacturing Practices-richtlijnen.

Na baseline klinische en laboratoriumevaluatie zullen patiënten 3 intraveneuze infusies van CB-MSC's ontvangen in een dosering van 1,5 x 10^6/kg met een tijdsinterval van 1 tot 2 weken.

Na de eerste toediening van CB-MSC wordt de immunosuppressieve behandeling geleidelijk afgebouwd: 25%, 50% en 100% vermindering van de lopende immunosuppressieve behandeling na respectievelijk de eerste, tweede en derde toediening.

Aan het einde van dit eerste deel van de studie zal een statistische analyse worden uitgevoerd volgens het primaire eindpunt. In het geval dat het primaire eindpunt niet wordt bereikt, zullen 11 extra kinderen met SDNS worden opgenomen in een eenfase fase 2-onderzoek met een 30% verhoogde dosis CB-MSC's.

Statistische evaluatie:

Er wordt een fase II-ontwerp met een reddingsplan B aangenomen om te beslissen of het percentage dat reageert kleiner is dan of gelijk is aan 0,200 of groter dan of gelijk is aan 0,600. Een steekproef van 10 kinderen is vereist, rekening houdend met een uitval van 10%, zullen 11 kinderen worden ingeschreven: als het aantal antwoorden 5 of meer is, wordt de hypothese dat P ≤ 0,200 wordt verworpen met een doelfoutpercentage van 5%. Als het aantal antwoorden 4 of minder is, wordt de hypothese dat P ≥ 0,600 wordt verworpen met een doelfoutpercentage van 20% (vermogen gelijk aan 80%). Dezelfde statistische hypothese zal gelden voor het tweede deel van de studie.

Verwachte resultaten:

De resultaten van dit voorstel zullen informatie verschaffen over een innovatieve celtherapie voor de behandeling van INS. Als de hypothese van deze studie wordt bevestigd, zal het mogelijk zijn om de immunosuppressieve behandeling bij deze kwetsbare populatie van kinderen met SDNS te verminderen of stop te zetten, waardoor de behoefte aan ambulante bezoeken en ziekenhuisopname en therapiegerelateerde complicaties wordt verminderd. Bovendien zal de vermindering van het gebruik van immunosuppressiva en van het aantal poliklinische bezoeken en ziekenhuisopnames de financiële lasten voor de National Health Service verminderen. Bovenal zou de kwaliteit van leven van kinderen met SDNS duidelijk verbeteren, in termen van vermindering van langdurige therapie, morbiditeit en het aantal bezoeken.