Réduire l'immunosuppression avec l'Atmp chez les enfants de la N.-É. (RACE)

Arrière-plan:

Le syndrome néphrotique (SN) est une maladie rare caractérisée par une protéinurie néphrotique et la nécessité d'un traitement stéroïdien. Environ 50% des enfants deviendront des rechuteurs fréquents (FRNS) ou dépendants des stéroïdes (SDNS), nécessitant des doses plus élevées de stéroïdes ou d'autres médicaments immunosuppresseurs pendant de nombreuses années, parfois jusqu'à l'âge adulte. Des preuves solides suggèrent que le syndrome néphrotique idiopathique (INS), au moins dans les formes sensibles aux stéroïdes, a une pathogenèse immunitaire.

Les cellules stromales mésenchymateuses (CSM) sont des cellules souches non hématopoïétiques multipotentes qui produisent une activité immunomodulatrice in vitro et in vivo. Pour cette raison, nous avons postulé que les patients SDNS pourraient bénéficier d'un traitement par MSC.

Objectifs:

L'objectif principal de la présente étude est d'évaluer si les CB-MSC ont la capacité de réguler les mécanismes immunologiques impliqués dans la pathogenèse du SN permettant une réduction ou une suspension du traitement immunosuppresseur chronique chez les enfants SDNS. L'objectif principal est d'évaluer si la thérapie CB-MSC est capable de prévenir la récidive du SN pendant au moins 6 mois après l'arrêt complet du traitement immunosuppresseur chez les enfants atteints de SDNS.

Critère de jugement principal : pourcentage d'enfants sans récidive du SN après arrêt complet du traitement immunosuppresseur pendant au moins 6 mois.

Population:

Nous prévoyons d'inscrire 11 enfants (âgés de 3 à 18 ans) atteints de SDNS, maintenus par un traitement immunosuppresseur chronique et en rémission stable depuis au moins deux mois.

Étudier le design:

Essai monocentrique ouvert à un seul bras, avec une conception de sauvetage/seconde

Phase : Phase II

Critères d'inclusion/exclusion :

Critère d'intégration

1. Âge entre 3 et 18 ans;
2. Diagnostic clinique du SDNS ;

3. Rémission de la maladie maintenue par un traitement chronique (au moins 6 mois) avec soit :

   • Utilisation d'une combinaison de 2 médicaments immunosuppresseurs ou plus
   • utilisation de l'un des inhibiteurs de la calcineurine (cyclosporine ou tacrolimus) ;
4. Absence de protéinurie (protéines urinaires :créatinine urinaire < 0,2 mg/mg) depuis au moins 1 mois ;
5. Débit de filtration glomérulaire estimé supérieur ou égal à 70 ml/min/1,73 m^2 ;
6. Consentement éclairé écrit des parents ou tuteurs et de l'enfant lorsque cela est possible.

Critère d'exclusion

1. Âge < 3 ans ou ≥ 19 ans ;
2. NS résistant/réfractaire ;
3. Présence de mutations génétiques associées au SN ;
4. DFGe inférieur à 70 ml/min/1,73 m^2 ;
5. État thrombophilique ;
6. Grossesse ou allaitement;
7. Preuve d'une attitude non coopérative ;
8. Toute preuve que le patient ne sera pas en mesure de terminer le suivi de l'essai.

Descriptif de l'Intervention :

L'essai reposera sur un seul médicament de thérapie innovante (ATMP), fabriqué par MSC à partir de sang de cordon ombilical (CB) à usage allogénique, produit selon un processus hautement standardisé, développé et contrôlé à Cell Factory conformément aux directives des bonnes pratiques de fabrication.

Après une évaluation clinique et de laboratoire de base, les patients recevront 3 perfusions intraveineuses de CB-MSC à la posologie de 1,5 x 10^6/kg à un intervalle de temps de 1 à 2 semaines.

Le traitement immunosuppresseur sera progressivement diminué après la première administration de CB-MSC : réduction de 25 %, 50 % et 100 % du traitement immunosuppresseur en cours après la première, la deuxième et la troisième administration, respectivement.

A l'issue de cette première partie de l'essai, une analyse statistique sera réalisée en fonction du critère de jugement principal. En cas d'échec à atteindre le critère d'évaluation principal, 11 enfants supplémentaires atteints de SDNS seront inscrits dans une étude de phase 2 en une seule étape avec une dose incrémentée de 30 % de CB-MSC.

Évaluation statistique :

Une conception de phase II avec un plan de sauvetage B, est adoptée pour décider si la proportion de répondants est inférieure ou égale à 0,200 ou supérieure ou égale à 0,600. Une taille d'échantillon de 10 enfants est requise, compte tenu d'un abandon de 10 %, 11 enfants seront inscrits : si le nombre de réponses est de 5 ou plus, l'hypothèse que P ≤ 0,200 est rejetée avec un taux d'erreur cible de 5 %. Si le nombre de réponses est inférieur ou égal à 4, l'hypothèse que P ≥ 0,600 est rejetée avec un taux d'erreur cible de 20 % (puissance égale à 80 %). La même hypothèse statistique s'appliquera pour la deuxième partie de l'étude.

Résultats attendus:

Les résultats de cette proposition fourniront des informations sur une thérapie cellulaire innovante pour le traitement de l'INS. Si l'hypothèse de cette étude est confirmée, il sera possible de réduire ou d'arrêter le traitement immunosuppresseur dans cette population vulnérable d'enfants atteints de SDNS, réduisant ainsi le besoin de visites ambulatoires et d'hospitalisation et les complications liées au traitement. En outre, la réduction de l'utilisation des agents immunosuppresseurs ainsi que du nombre de visites ambulatoires et d'admissions à l'hôpital réduira la charge financière du Service national de santé. Surtout, la qualité de vie des enfants atteints de SDNS serait nettement améliorée, en termes de réduction des traitements au long cours, de la morbidité et du nombre de visites.