Zmniejsz immunosupresję za pomocą Atmp w NS ChildrEn (RACE)

Tło:

Zespół nerczycowy (NS) jest rzadką chorobą charakteryzującą się białkomoczem o zakresie nerczycowym i koniecznością leczenia sterydami. U około 50% dzieci występują częste nawroty (FRNS) lub steroidozależne (SDNS), co wymaga stosowania większych dawek steroidów lub innych leków immunosupresyjnych przez wiele lat, czasem aż do dorosłości. Silne dowody sugerują, że idiopatyczny zespół nerczycowy (INS), przynajmniej w postaciach wrażliwych na steroidy, ma patogenezę immunologiczną.

Mezenchymalne komórki zrębowe (MSC) to multipotentne niehematopoetyczne komórki macierzyste, które wykazują aktywność immunomodulacyjną in vitro i in vivo. Z tego powodu postulowaliśmy, że pacjenci z SDNS mogą odnieść korzyści z leczenia MSC.

Cele:

Głównym celem niniejszego badania jest ocena, czy CB-MSC mają zdolność regulowania mechanizmów immunologicznych zaangażowanych w patogenezę NS, pozwalając na ograniczenie lub zawieszenie przewlekłego leczenia immunosupresyjnego u dzieci z SDNS. Głównym celem jest ocena, czy terapia CB-MSC jest w stanie zapobiec nawrotowi NS przez co najmniej 6 miesięcy po całkowitym odstawieniu leczenia immunosupresyjnego u dzieci z SDNS.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: odsetek dzieci bez nawrotu ZN po całkowitym odstawieniu leczenia immunosupresyjnego na co najmniej 6 miesięcy.

Populacja:

Planujemy zarejestrować 11 dzieci (w wieku od 3 do 18 lat) z SDNS, podtrzymywanych przewlekle immunosupresyjnie i ze stabilną remisją przez co najmniej dwa miesiące.

Projekt badania:

Otwarta jednoramienna, monocentryczna próba z projektem ratunkowym/drugim

Faza: Faza II

Kryteria włączenia/wyłączenia:

Kryteria przyjęcia

1. Wiek od 3 do 18 lat;
2. Rozpoznanie kliniczne SDNS;

3. Remisja choroby utrzymywana przez przewlekłą terapię (co najmniej 6 miesięcy) za pomocą:

   • Stosowanie kombinacji 2 lub więcej leków immunosupresyjnych
   • stosowanie 1 z inhibitorów kalcyneuryny (cyklosporyna lub takrolimus);
4. Brak białkomoczu (białko w moczu: kreatynina w moczu < 0,2 mg/mg) przez co najmniej 1 miesiąc;
5. Szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego większy lub równy 70 ml/min/1,73 m^2;
6. Pisemna świadoma zgoda rodziców lub opiekunów i dziecka, jeśli to możliwe.

Kryteria wyłączenia

1. Wiek < 3 lata lub ≥ 19 lat;
2. Odporne/ogniotrwałe NS;
3. Obecność mutacji genetycznych związanych z NS;
4. eGFR poniżej 70 ml/min/1,73 m^2;
5. Stan zakrzepowy;
6. Ciąża lub laktacja;
7. Dowody niechęci do współpracy;
8. Wszelkie dowody na to, że pacjent nie będzie w stanie ukończyć badania kontrolnego.

Opis interwencji:

Badanie będzie opierać się na pojedynczym produkcie leczniczym terapii zaawansowanej (ATMP), wyprodukowanym przez MSC z krwi pępowinowej (CB) do użytku allogenicznego, wyprodukowanym zgodnie z wysoce wystandaryzowanym procesem, opracowanym i kontrolowanym w Cell Factory zgodnie z wytycznymi Dobrej Praktyki Wytwarzania.

Po wyjściowej ocenie klinicznej i laboratoryjnej pacjenci otrzymają 3 dożylne infuzje CB-MSC w dawce 1,5 x 10^6/kg w odstępie czasu od 1 do 2 tygodni.

Leczenie immunosupresyjne będzie stopniowo zmniejszane po pierwszym podaniu CB-MSC: 25%, 50% i 100% redukcja trwającego leczenia immunosupresyjnego odpowiednio po pierwszym, drugim i trzecim podaniu.

Pod koniec tej pierwszej części badania zostanie przeprowadzona analiza statystyczna zgodnie z głównym punktem końcowym. W przypadku nieosiągnięcia pierwszorzędowego punktu końcowego dodatkowych 11 dzieci z SDNS zostanie włączonych do jednoetapowego badania fazy 2 z dawką CB-MSC zwiększoną o 30%.

Ocena statystyczna:

Przyjmuje się projekt fazy II z planem ratunkowym B, aby zdecydować, czy odsetek odpowiedzi jest mniejszy lub równy 0,200, czy większy lub równy 0,600. Wymagana jest wielkość próby 10 dzieci, biorąc pod uwagę spadek o 10%, 11 dzieci zostanie zapisanych: jeśli liczba odpowiedzi wynosi 5 lub więcej, hipoteza, że ​​P ≤ 0,200 jest odrzucana z docelowym poziomem błędu wynoszącym 5%. Jeśli liczba odpowiedzi wynosi 4 lub mniej, hipoteza, że ​​P ≥ 0,600 jest odrzucana z docelowym poziomem błędu 20% (moc równa 80%). Ta sama hipoteza statystyczna będzie miała zastosowanie do drugiej części badania.

Oczekiwane rezultaty:

Wyniki tej propozycji dostarczą informacji dotyczących innowacyjnej terapii komórkowej do leczenia INS. Jeśli hipoteza tego badania zostanie potwierdzona, możliwe będzie ograniczenie lub wycofanie leczenia immunosupresyjnego w tej wrażliwej populacji dzieci z SDNS, zmniejszając potrzebę wizyt ambulatoryjnych i hospitalizacji oraz powikłań związanych z terapią. Ponadto ograniczenie stosowania leków immunosupresyjnych oraz liczby wizyt ambulatoryjnych i hospitalizacji zmniejszy obciążenie finansowe NFZ. Przede wszystkim jakość życia dzieci z SDNS uległaby wyraźnej poprawie w zakresie ograniczenia długotrwałej terapii, zachorowalności i liczby wizyt.