Reducer immunsuppression med atmp i NS børn (RACE)

Baggrund:

Nefrotisk syndrom (NS) er en sjælden sygdom karakteriseret ved nefrotisk proteinuri og behov for steroidbehandling. Omkring 50 % af børnene vil blive hyppige tilbagefald (FRNS) eller steroidafhængige (SDNS), hvilket kræver højere doser af steroider eller andre immunsuppressive lægemidler i mange år, nogle gange op til voksenalderen. Stærke beviser tyder på, at idiopatisk nefrotisk syndrom (INS), i det mindste i de steroidfølsomme former, har en immunpatogenese.

Mesenkymale stromale celler (MSC) er multipotente ikke-hæmatopoietiske stamceller, der producerer en immunmodulerende aktivitet in vitro og in vivo. Af denne grund postulerede vi, at SDNS-patienter kunne have gavn af behandling med MSC.

Mål:

Hovedmålet med denne undersøgelse er at vurdere, om CB-MSC'er har kapacitet til at regulere de immunologiske mekanismer, der er involveret i patogenesen af ​​NS, hvilket muliggør en reduktion eller suspension af kronisk immunsuppressiv behandling hos SDNS-børn. Det primære formål er at evaluere, om CB-MSC-behandling er i stand til at forhindre NS-tilbagefald i mindst 6 måneder efter fuldstændig seponering af immunsuppressiv behandling hos børn med SDNS.

Primært endepunkt: procentdel af børn uden NS-tilbagefald efter fuldstændig seponering af immunsuppressiv behandling i mindst 6 måneder.

Befolkning:

Vi planlægger at indskrive 11 børn (3 til 18 år) med SDNS, vedligeholdt af kronisk immunsuppressiv behandling og med stabil remission i mindst to måneder.

Studere design:

Åbent enkelt-arm, monocentrisk forsøg, med et rednings-/sekund-design

Fase: Fase II

Inklusions-/eksklusionskriterier:

Inklusionskriterier

1. Alder mellem 3 og 18 år;
2. Klinisk diagnose af SDNS;

3. Sygdomsremission opretholdt af kronisk terapi (mindst 6 måneder) med enten:

   • Brug af en kombination af 2 eller flere immunsuppressive lægemidler
   • brug af 1 af calcineurinhæmmerne (cyclosporin eller tacrolimus);
4. Fravær af proteinuri (urinprotein: urinkreatinin < 0,2 mg/mg) i mindst 1 måned;
5. Estimeret glomerulær filtrationshastighed større end eller lig med 70 ml/min/1,73 m^2;
6. Skriftligt informeret samtykke fra forældre eller værger og barnet, når det er muligt.

Eksklusionskriterier

1. Alder < 3 år eller ≥ 19 år;
2. Modstandsdygtig/ildfast NS;
3. Tilstedeværelse af genetiske mutationer forbundet med NS;
4. eGFR mindre end 70 ml/min/1,73 m^2;
5. Trombofil tilstand;
6. Graviditet eller amning;
7. Bevis på en usamarbejdsvillig holdning;
8. Ethvert bevis på, at patienten ikke vil være i stand til at fuldføre forsøgsopfølgningen.

Beskrivelse af indgrebet:

Forsøget vil basere sig på et enkelt lægemiddel til avanceret terapi (ATMP), fremstillet af MSC af navlestrengsblod (CB) til allogen brug, fremstillet efter en højt standardiseret proces, udviklet og kontrolleret på Cell Factory i henhold til retningslinjerne for god fremstillingspraksis.

Efter klinisk baseline og laboratorieevaluering vil patienter modtage 3 intravenøse infusioner af CB-MSC'er i en dosis på 1,5 x 10^6/kg med et tidsinterval på 1 til 2 uger.

Den immunsuppressive behandling vil gradvist nedtrappes efter den første CB-MSC administration: 25 %, 50 % og 100 % reduktion af den igangværende immunsuppressive behandling efter henholdsvis første, anden og tredje administration.

Ved afslutningen af ​​denne første del af forsøget vil der blive udført en statistisk analyse i henhold til det primære endepunkt. I tilfælde af manglende opnåelse af det primære slutpunkt vil yderligere 11 børn med SDNS blive indskrevet i et enkelt fase 2-studie med en 30 % øget dosis af CB-MSC'er.

Statistisk evaluering:

Et fase II-design med en redningsplan B er vedtaget for at afgøre, om andelen, der reagerer, er mindre end eller lig med 0,200 eller større end eller lig med 0,600. En stikprøvestørrelse på 10 børn er påkrævet, i betragtning af et frafald på 10 %, vil 11 børn blive tilmeldt: Hvis antallet af svar er 5 eller mere, afvises hypotesen om, at P ≤ 0,200 med en målfejlrate på 5 %. Hvis antallet af svar er 4 eller mindre, forkastes hypotesen om, at P ≥ 0,600 med en målfejlrate på 20 % (effekt lig med 80 %). Den samme statistiske hypotese vil gælde for anden del af undersøgelsen.

Forventede resultater:

Resultaterne af dette forslag vil give oplysninger om en innovativ celleterapi til behandling af INS. Hvis hypotesen for denne undersøgelse bekræftes, vil det være muligt at reducere eller trække immunsuppressiv behandling tilbage i denne sårbare population af børn med SDNS, hvilket reducerer behovet for ambulante besøg og hospitalsindlæggelse og terapi-relaterede komplikationer. Endvidere vil reduktionen i brugen af ​​immundæmpende midler samt i antallet af ambulante besøg og hospitalsindlæggelser reducere den økonomiske byrde for det nationale sundhedsvæsen. Frem for alt vil livskvaliteten for børn med SDNS klart blive forbedret i form af en reduktion i langtidsbehandling, sygelighed og antallet af besøg.