Vähennä immunosuppressiota Atmp:llä NS ChildrEnissä (RACE)

Tausta:

Nefroottinen oireyhtymä (NS) on harvinainen sairaus, jolle on ominaista nefroottisen alueen proteinuria ja steroidihoidon tarve. Noin 50 %:sta lapsista tulee usein uusiutuvia (FRNS) tai steroidiriippuvaisia ​​(SDNS), ja he tarvitsevat suurempia annoksia steroideja tai muita immunosuppressiivisia lääkkeitä useiden vuosien ajan, joskus jopa aikuisikään asti. Vahvat todisteet viittaavat siihen, että idiopaattisella nefroottisella oireyhtymällä (INS), ainakin steroidiherkissä muodoissa, on immuunipatogeneesi.

Mesenkymaaliset stroomasolut (MSC) ovat multipotentteja ei-hematopoieettisia kantasoluja, jotka tuottavat immunomoduloivaa aktiivisuutta in vitro ja in vivo. Tästä syystä oletimme, että SDNS-potilaat voisivat hyötyä MSC-hoidosta.

Tavoitteet:

Tämän tutkimuksen päätavoitteena on arvioida, pystyvätkö CB-MSC:t säätelemään NS:n patogeneesiin liittyviä immunologisia mekanismeja, mikä mahdollistaa kroonisen immunosuppressiivisen hoidon vähentämisen tai keskeyttämisen SDNS-lapsilla. Ensisijainen tavoite on arvioida, pystyykö CB-MSC-hoito estämään NS:n uusiutumista vähintään 6 kuukauden ajan immunosuppressiivisen hoidon täydellisen lopettamisen jälkeen lapsilla, joilla on SDNS.

Ensisijainen päätetapahtuma: niiden lasten prosenttiosuus, joilla ei ole NS:n uusiutumista immunosuppressiivisen hoidon täydellisen lopettamisen jälkeen vähintään 6 kuukauden ajan.

Väestö:

Suunnittelemme ottamaan mukaan 11 lasta (3–18-vuotiaita), joilla on SDNS, joita ylläpidetään kroonisella immunosuppressiivisella hoidolla ja joilla on stabiili remissio vähintään kahden kuukauden ajan.

Opintosuunnitelma:

Avoin yksihaarainen, yksikeskinen koe, pelastus/toinen malli

Vaihe: Vaihe II

Sisällyttämis-/poissulkemiskriteerit:

Sisällyttämiskriteerit

1. Ikä 3-18 vuotta;
2. SDNS:n kliininen diagnoosi;

3. Taudin remissio, jota ylläpidetään kroonisella hoidolla (vähintään 6 kuukautta) jommallakummalla:

   • Kahden tai useamman immunosuppressiivisen lääkkeen yhdistelmän käyttö
   • yhden kalsineuriinin estäjän (syklosporiini tai takrolimuusi) käyttö;
4. proteinurian poissaolo (virtsan proteiini:virtsan kreatiniini < 0,2 mg/mg) vähintään 1 kuukauden ajan;
5. Arvioitu glomerulussuodatusnopeus suurempi tai yhtä suuri kuin 70 ml/min/1,73 m^2;
6. Kirjallinen tietoinen suostumus vanhemmilta tai huoltajilta ja lapselta mahdollisuuksien mukaan.

Poissulkemiskriteerit

1. Ikä < 3 vuotta tai ≥ 19 vuotta;
2. Kestävä/tulenkestävä NS;
3. NS:hen liittyvien geneettisten mutaatioiden esiintyminen;
4. eGFR alle 70 ml/min/1,73 m^2;
5. Trombofiilinen tila;
6. Raskaus tai imetys;
7. Todisteita yhteistyöhaluisesta asenteesta;
8. Kaikki todisteet siitä, että potilas ei pysty suorittamaan tutkimuksen seurantaa.

Intervention kuvaus:

Kokeilu perustuu yhteen kehittyneen terapian lääkevalmisteeseen (ATMP), jonka MSC on valmistanut napanuoraverestä (CB) allogeeniseen käyttöön ja joka on valmistettu erittäin standardoidulla prosessilla ja joka on kehitetty ja valvottu Cell Factoryssa Good Manufacturing Practices -ohjeiden mukaisesti.

Perustason kliinisen ja laboratorioarvioinnin jälkeen potilaat saavat 3 suonensisäistä CB-MSC-infuusiota annoksella 1,5 x 10^6/kg 1-2 viikon välein.

Immunosuppressiivista hoitoa vähennetään asteittain ensimmäisen CB-MSC-annon jälkeen: 25 %, 50 % ja 100 % meneillään olevan immunosuppressiivisen hoidon väheneminen ensimmäisen, toisen ja kolmannen annon jälkeen.

Tämän tutkimuksen ensimmäisen osan lopussa suoritetaan tilastollinen analyysi ensisijaisen päätepisteen mukaisesti. Jos ensisijaista päätepistettä ei saavuteta, 11 ylimääräistä lasta, joilla on SDNS, otetaan mukaan yksivaiheiseen vaiheen 2 tutkimukseen, jossa CB-MSC:n annosta lisätään 30 %.

Tilastollinen arviointi:

Vaiheen II suunnittelu, jossa on pelastussuunnitelma B, otetaan käyttöön sen päättämiseksi, onko vasteiden osuus pienempi tai yhtä suuri kuin 0,200 vai suurempi tai yhtä suuri kuin 0,600. Vaaditaan 10 lapsen otoskoko, kun otetaan huomioon 10 %:n pudotus, 11 lasta otetaan mukaan: jos vastausten määrä on 5 tai enemmän, hypoteesi, jonka mukaan P ≤ 0,200, hylätään 5 %:n virheprosentilla. Jos vastausten määrä on 4 tai vähemmän, hypoteesi, jonka mukaan P ≥ 0,600, hylätään tavoitevirhesuhteella 20 % (teho on 80 %). Sama tilastollinen hypoteesi pätee myös tutkimuksen toiseen osaan.

Odotetut tulokset:

Tämän ehdotuksen tulokset tarjoavat tietoa innovatiivisesta soluterapiasta INS:n hoitoon. Jos tämän tutkimuksen hypoteesi vahvistetaan, on mahdollista vähentää tai lopettaa immunosuppressiivista hoitoa tässä haavoittuvassa SDNS-potilaspopulaatiossa, mikä vähentää ambulatoristen käyntien sekä sairaalahoidon ja terapiaan liittyvien komplikaatioiden tarvetta. Lisäksi immuunivastetta heikentävien lääkkeiden käytön sekä avohoitokäyntien ja sairaalakäyntien vähentäminen vähentää Terveydenhuollon taloudellista taakkaa. Ennen kaikkea SDNS-lasten elämänlaatu parantuisi selvästi pitkäaikaishoidon, sairastuvuuden ja käyntien määrän vähenemisenä.