Уменьшить иммуносупрессию с помощью Atmp у детей с NS (RACE)

Фон:

Нефротический синдром (НС) — редкое заболевание, характеризующееся протеинурией нефротического диапазона и необходимостью лечения стероидами. Около 50% детей становятся частыми рецидивами (FRNS) или стероидозависимыми (SDNS), требуя более высоких доз стероидов или других иммунодепрессантов в течение многих лет, иногда до совершеннолетия. Убедительные данные свидетельствуют о том, что идиопатический нефротический синдром (ИНС), по крайней мере, в стероид-чувствительных формах, имеет иммунный патогенез.

Мезенхимальные стромальные клетки (МСК) представляют собой мультипотентные некроветворные стволовые клетки, обладающие иммуномодулирующей активностью in vitro и in vivo. По этой причине мы постулировали, что пациенты со SDNS могут получить пользу от лечения MSC.

Цели:

Основная цель настоящего исследования - оценить, обладают ли CB-MSC способностью регулировать иммунологические механизмы, участвующие в патогенезе NS, что позволяет уменьшить или приостановить хроническую иммуносупрессивную терапию у детей со SDNS. Основная цель состоит в том, чтобы оценить, способна ли терапия CB-MSC предотвратить рецидив NS в течение по крайней мере 6 месяцев после полной отмены иммуносупрессивной терапии у детей с SDNS.

Первичная конечная точка: процент детей без рецидива НС после полной отмены иммуносупрессивной терапии в течение как минимум 6 месяцев.

Население:

Мы планируем включить в исследование 11 детей (в возрасте от 3 до 18 лет) со СЗНС, поддерживаемых длительной иммуносупрессивной терапией и со стабильной ремиссией в течение как минимум двух месяцев.

Дизайн исследования:

Открытое одногрупповое моноцентрическое исследование с дизайном «спасательный/второй»

Фаза: Фаза II

Критерии включения/исключения:

Критерии включения

1. Возраст от 3 до 18 лет;
2. Клинический диагноз SDNS;

3. Ремиссия заболевания поддерживается хронической терапией (не менее 6 месяцев) либо:

   • Использование комбинации 2 и более иммунодепрессантов
   • применение одного из ингибиторов кальциневрина (циклоспорин или такролимус);
4. Отсутствие протеинурии (белок в моче: креатинин в моче < 0,2 мг/мг) в течение как минимум 1 месяца;
5. Расчетная скорость клубочковой фильтрации больше или равна 70 мл/мин/1,73. м^2;
6. Письменное информированное согласие родителей или опекунов и ребенка, если это возможно.

Критерий исключения

1. Возраст < 3 лет или ≥ 19 лет;
2. Стойкий/рефрактерный НС;
3. Наличие генетических мутаций, связанных с НС;
4. рСКФ менее 70 мл/мин/1,73 м^2;
5. Тромбофильное состояние;
6. Беременность или кормление грудью;
7. Свидетельство нежелания сотрудничать;
8. Любые доказательства того, что пациент не сможет завершить последующее наблюдение.

Описание вмешательства:

Испытание будет основываться на одном передовом терапевтическом лекарственном средстве (ATMP), изготовленном MSC из пуповинной крови (CB) для аллогенного использования, произведенном в соответствии с высоко стандартизированным процессом, разработанным и контролируемым на Cell Factory в соответствии с руководящими принципами надлежащей производственной практики.

После исходной клинической и лабораторной оценки пациенты получат 3 внутривенных инфузии CB-MSC в дозе 1,5 x 10 ^ 6 / кг с временным интервалом от 1 до 2 недель.

Иммуносупрессивное лечение будет постепенно снижаться после первого введения CB-MSC: снижение продолжающегося иммуносупрессивного лечения на 25%, 50% и 100% после первого, второго и третьего введения соответственно.

В конце этой первой части исследования будет проведен статистический анализ в соответствии с первичной конечной точкой. В случае невозможности достижения первичной конечной точки дополнительные 11 детей с SDNS будут включены в одноэтапное исследование фазы 2 с увеличением дозы CB-MSC на 30%.

Статистическая оценка:

План фазы II с планом спасения B принимается, чтобы решить, является ли доля реагирующих меньше или равной 0,200 или больше или равной 0,600. Требуется размер выборки 10 детей, учитывая отсев 10%, будут зачислены 11 детей: если число ответов равно 5 или более, гипотеза о том, что P ≤ 0,200, отклоняется с целевым уровнем ошибок 5%. Если количество ответов равно 4 или меньше, гипотеза о том, что P ≥ 0,600, отклоняется с целевой частотой ошибок 20% (мощность равна 80%). Та же статистическая гипотеза применима ко второй части исследования.

Ожидаемые результаты:

Результаты этого предложения предоставят информацию об инновационной клеточной терапии для лечения ИНС. Если гипотеза этого исследования подтвердится, можно будет уменьшить или отменить иммуносупрессивную терапию в этой уязвимой популяции детей со СЗНС, уменьшив потребность в амбулаторных посещениях и госпитализации и осложнениях, связанных с терапией. Кроме того, сокращение использования иммунодепрессантов, а также количества амбулаторных посещений и госпитализаций уменьшит финансовое бремя Национальной службы здравоохранения. Прежде всего, несомненно, улучшится качество жизни детей с СЗНС за счет сокращения длительной терапии, заболеваемости и количества посещений.