Reduzieren Sie die Immunsuppression mit Atmp bei NS-Kindern (RACE)

Hintergrund:

Das nephrotische Syndrom (NS) ist eine seltene Erkrankung, die durch eine Proteinurie im nephrotischen Bereich und die Notwendigkeit einer Steroidbehandlung gekennzeichnet ist. Etwa 50 % der Kinder werden zu häufigen Rückfällen (FRNS) oder Steroidabhängigen (SDNS), die über viele Jahre, manchmal bis ins Erwachsenenalter, höhere Dosen von Steroiden oder anderen immunsuppressiven Medikamenten benötigen. Starke Beweise deuten darauf hin, dass das idiopathische nephrotische Syndrom (INS), zumindest in den Steroid-sensitiven Formen, eine Immunpathogenese hat.

Mesenchymale Stromazellen (MSC) sind multipotente nicht-hämatopoetische Stammzellen, die in-vitro und in-vivo eine immunmodulatorische Aktivität hervorrufen. Aus diesem Grund postulierten wir, dass SDNS-Patienten von einer Behandlung mit MSC profitieren könnten.

Ziele:

Das Hauptziel der vorliegenden Studie ist es zu beurteilen, ob CB-MSCs die Fähigkeit haben, die immunologischen Mechanismen zu regulieren, die an der Pathogenese von NS beteiligt sind, was eine Reduzierung oder Aussetzung der chronischen immunsuppressiven Behandlung bei SDNS-Kindern ermöglicht. Das primäre Ziel ist die Bewertung, ob die CB-MSC-Therapie in der Lage ist, ein Wiederauftreten des NS für mindestens 6 Monate nach vollständigem Absetzen der immunsuppressiven Behandlung bei Kindern mit SDNS zu verhindern.

Primärer Endpunkt: Prozentsatz der Kinder ohne NS-Rezidiv nach vollständigem Absetzen der immunsuppressiven Behandlung für mindestens 6 Monate.

Bevölkerung:

Wir planen, 11 Kinder (3 bis 18 Jahre) mit SDNS aufzunehmen, die durch chronische immunsuppressive Behandlung und mit stabiler Remission für mindestens zwei Monate aufrechterhalten werden.

Studiendesign:

Einarmige, monozentrische Open-Label-Studie mit Rettungs-/Second-Design

Phase: Phase II

Ein-/Ausschlusskriterien:

Einschlusskriterien

1. Alter zwischen 3 und 18 Jahren;
2. Klinische Diagnose von SDNS;

3. Krankheitsremission, die durch chronische Therapie (mindestens 6 Monate) aufrechterhalten wird, entweder mit:

   • Verwendung einer Kombination von 2 oder mehr immunsuppressiven Arzneimitteln
   • Verwendung von einem der Calcineurin-Inhibitoren (Cyclosporin oder Tacrolimus);
4. Fehlen einer Proteinurie (Protein im Urin: Kreatinin im Urin < 0,2 mg/mg) für mindestens 1 Monat;
5. Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate größer oder gleich 70 ml/min/1,73 m^2;
6. Schriftliche Einverständniserklärung der Eltern oder Erziehungsberechtigten und des Kindes, wenn möglich.

Ausschlusskriterien

1. Alter < 3 Jahre oder ≥ 19 Jahre;
2. beständig/feuerfest NS;
3. Vorhandensein genetischer Mutationen im Zusammenhang mit NS;
4. eGFR weniger als 70 ml/min/1,73 m^2;
5. Thrombophiler Zustand;
6. Schwangerschaft oder Stillzeit;
7. Hinweise auf eine unkooperative Haltung;
8. Jegliche Hinweise darauf, dass der Patient die Nachbeobachtung der Studie nicht abschließen kann.

Beschreibung des Eingriffs:

Die Studie wird sich auf ein einziges Arzneimittel für neuartige Therapien (ATMP) stützen, das von MSC aus Nabelschnurblut (CB) zur allogenen Verwendung hergestellt und nach einem hochgradig standardisierten Verfahren hergestellt wird, das in der Cell Factory gemäß den Richtlinien der Guten Herstellungspraxis entwickelt und kontrolliert wird.

Nach der klinischen und Laborbewertung zu Studienbeginn erhalten die Patienten 3 intravenöse Infusionen von CB-MSCs in einer Dosierung von 1,5 x 10^6/kg in einem Zeitintervall von 1 bis 2 Wochen.

Die immunsuppressive Behandlung wird nach der ersten CB-MSC-Verabreichung schrittweise ausgeschlichen: 25 %, 50 % bzw. 100 % Reduktion der laufenden immunsuppressiven Behandlung nach der ersten, zweiten bzw. dritten Verabreichung.

Am Ende dieses ersten Teils der Studie wird eine statistische Analyse gemäß dem primären Endpunkt durchgeführt. Falls der primäre Endpunkt nicht erreicht wird, werden weitere 11 Kinder mit SDNS in eine einstufige Phase-2-Studie mit einer um 30 % erhöhten Dosis von CB-MSCs aufgenommen.

Statistische Auswertung:

Ein Phase-II-Design mit einem Rettungsplan B wird angenommen, um zu entscheiden, ob der Anteil, der reagiert, kleiner oder gleich 0,200 oder größer oder gleich 0,600 ist. Eine Stichprobengröße von 10 Kindern ist erforderlich, unter Berücksichtigung eines Abbruchs von 10 % werden 11 Kinder aufgenommen: Wenn die Anzahl der Antworten 5 oder mehr beträgt, wird die Hypothese, dass P ≤ 0,200 ist, mit einer Zielfehlerquote von 5 % verworfen. Wenn die Anzahl der Antworten 4 oder weniger beträgt, wird die Hypothese, dass P ≥ 0,600 ist, mit einer Zielfehlerrate von 20 % (Stärke gleich 80 %) verworfen. Dieselbe statistische Hypothese gilt für den zweiten Teil der Studie.

Erwartete Ergebnisse:

Die Ergebnisse dieses Vorschlags werden Informationen über eine innovative Zelltherapie zur Behandlung von INS liefern. Wenn sich die Hypothese dieser Studie bestätigt, wird es möglich sein, die immunsuppressive Behandlung in dieser gefährdeten Population von Kindern mit SDNS zu reduzieren oder abzubrechen, wodurch die Notwendigkeit ambulanter Besuche und Krankenhausaufenthalte und therapiebedingter Komplikationen reduziert wird. Darüber hinaus wird die Reduzierung des Einsatzes von Immunsuppressiva sowie der Zahl der ambulanten Besuche und Krankenhauseinweisungen die finanzielle Belastung des nationalen Gesundheitsdienstes verringern. Vor allem die Lebensqualität von Kindern mit SDNS würde deutlich verbessert, was eine Reduzierung der Langzeittherapie, der Morbidität und der Anzahl der Besuche betrifft.