Ridurre l'immunosoppressione con Atmp in NS ChildrEn (RACE)

Sfondo:

La sindrome nefrosica (NS) è una malattia rara caratterizzata da proteinuria in range nefrosico e necessità di trattamento con steroidi. Circa il 50% dei bambini diventerà recidivo frequente (FRNS) o dipendente da steroidi (SDNS), richiedendo dosi più elevate di steroidi o altri farmaci immunosoppressori per molti anni, a volte fino all'età adulta. Forti evidenze suggeriscono che la sindrome nefrosica idiopatica (INS), almeno nelle forme sensibili agli steroidi, abbia una patogenesi immunitaria.

Le cellule stromali mesenchimali (MSC) sono cellule staminali multipotenti non ematopoietiche che producono un'attività immunomodulatoria in vitro e in vivo. Per questo motivo, abbiamo postulato che i pazienti con SDNS potrebbero trarre beneficio dal trattamento con MSC.

Obiettivi:

L'obiettivo principale del presente studio è valutare se le CB-MSC hanno la capacità di regolare i meccanismi immunologici coinvolti nella patogenesi della NS consentendo una riduzione o sospensione del trattamento immunosoppressivo cronico nei bambini SDNS. L'obiettivo primario è valutare se la terapia CB-MSC è in grado di prevenire le recidive di NS per almeno 6 mesi dopo la completa sospensione del trattamento immunosoppressivo nei bambini con SDNS.

Endpoint primario: percentuale di bambini senza recidiva di NS dopo la completa sospensione del trattamento immunosoppressivo per almeno 6 mesi.

Popolazione:

Prevediamo di arruolare 11 bambini (da 3 a 18 anni di età) con SDNS, mantenuti da trattamento immunosoppressivo cronico e con remissione stabile per almeno due mesi.

Disegno dello studio:

Prova in aperto a braccio singolo, monocentrica, con design rescue/second

Fase: Fase II

Criteri di inclusione/esclusione:

Criterio di inclusione

1. Età compresa tra 3 e 18 anni;
2. Diagnosi clinica di SDNS;

3. Remissione della malattia mantenuta dalla terapia cronica (almeno 6 mesi) con:

   • Uso di una combinazione di 2 o più farmaci immunosoppressori
   • uso di 1 degli inibitori della calcineurina (ciclosporina o tacrolimus);
4. Assenza di proteinuria (proteine ​​urinarie:creatinina urinaria <0,2 mg/mg) per almeno 1 mese;
5. Velocità di filtrazione glomerulare stimata maggiore o uguale a 70 ml/min/1,73 m^2;
6. Consenso informato scritto dei genitori o dei tutori e del bambino quando possibile.

Criteri di esclusione

1. Età < 3 anni o ≥ 19 anni;
2. NS resistente/refrattario;
3. Presenza di mutazioni genetiche associate a NS;
4. eGFR inferiore a 70 ml/min/1,73 m^2;
5. Condizione trombofila;
6. Gravidanza o allattamento;
7. Prova di un atteggiamento non collaborativo;
8. Qualsiasi prova che il paziente non sarà in grado di completare il follow-up dello studio.

Descrizione dell'intervento:

La sperimentazione si baserà su un singolo medicinale per terapie avanzate (ATMP), prodotto da MSC a partire dal sangue del cordone ombelicale (CB) per uso allogenico, prodotto seguendo un processo altamente standardizzato, sviluppato e controllato presso Cell Factory secondo le linee guida sulle buone pratiche di fabbricazione.

Dopo la valutazione clinica e di laboratorio al basale, i pazienti riceveranno 3 infusioni endovenose di CB-MSC al dosaggio di 1,5 x 10^6/kg a un intervallo di tempo da 1 a 2 settimane.

Il trattamento immunosoppressivo verrà gradualmente ridotto dopo la prima somministrazione di CB-MSC: riduzione del 25%, 50% e 100% del trattamento immunosoppressivo in corso dopo la prima, seconda e terza somministrazione, rispettivamente.

Al termine di questa prima parte della sperimentazione, verrà effettuata un'analisi statistica in base all'end-point primario. In caso di mancato raggiungimento dell'endpoint primario, altri 11 bambini con SDNS saranno arruolati in uno studio di fase 2 a stadio singolo con una dose aumentata del 30% di CB-MSC.

Valutazione statistica:

Viene adottato un progetto di fase II con un piano di salvataggio B per decidere se la proporzione che risponde è minore o uguale a 0,200 o maggiore o uguale a 0,600. È richiesta una dimensione del campione di 10 bambini, considerando un abbandono del 10%, verranno arruolati 11 bambini: se il numero di risposte è 5 o più, l'ipotesi che P ≤ 0,200 viene rifiutata con un tasso di errore target del 5%. Se il numero di risposte è pari o inferiore a 4, l'ipotesi che P ≥ 0,600 viene rifiutata con un tasso di errore target del 20% (potenza pari all'80%). La stessa ipotesi statistica si applicherà per la seconda parte dello studio.

Risultati aspettati:

I risultati di questa proposta forniranno informazioni su una terapia cellulare innovativa per il trattamento dell'INS. Se l'ipotesi di questo studio sarà confermata, sarà possibile ridurre o sospendere il trattamento immunosoppressivo in questa popolazione vulnerabile di bambini con SDNS, riducendo la necessità di visite ambulatoriali e di ospedalizzazione e le complicanze legate alla terapia. Inoltre, la riduzione dell'uso di farmaci immunosoppressori nonché del numero di visite ambulatoriali e di ricoveri ospedalieri ridurrà l'onere finanziario per il Servizio Sanitario Nazionale. Soprattutto, la qualità della vita dei bambini con SDNS sarebbe chiaramente migliorata, in termini di riduzione della terapia a lungo termine, della morbilità e del numero di visite.