Reduzir a imunossupressão com Atmp em crianças NS (RACE)

Fundo:

A Síndrome Nefrótica (SN) é uma doença rara caracterizada por proteinúria na faixa nefrótica e necessidade de tratamento com esteroides. Cerca de 50% das crianças se tornarão recaídas frequentes (FRNS) ou dependentes de esteróides (SDNS), exigindo doses mais altas de esteróides ou outras drogas imunossupressoras por muitos anos, às vezes até a idade adulta. Fortes evidências sugerem que a síndrome nefrótica idiopática (INS), pelo menos nas formas sensíveis a esteróides, tem uma patogênese imune.

As Células Estromais Mesenquimais (MSC) são células estaminais não hematopoiéticas multipotentes que produzem uma atividade imunomoduladora in vitro e in vivo. Por esse motivo, postulamos que os pacientes com SDNS poderiam se beneficiar com o tratamento com MSC.

Objetivos.

O principal objetivo do presente estudo é avaliar se as CB-MSCs têm a capacidade de regular os mecanismos imunológicos envolvidos na patogênese da SN, permitindo a redução ou suspensão do tratamento imunossupressor crônico em crianças SDNS. O objetivo primário é avaliar se a terapia com CB-MSC é capaz de prevenir a recorrência de SN por pelo menos 6 meses após a retirada completa do tratamento imunossupressor em crianças com SDNS.

Endpoint primário: porcentagem de crianças sem recorrência de SN após a retirada completa do tratamento imunossupressor por pelo menos 6 meses.

População:

Pretendemos inscrever 11 crianças (3 a 18 anos de idade) com SDNS, mantidas por tratamento imunossupressor crônico e com remissão estável por pelo menos dois meses.

Design de estudo:

Ensaio monocêntrico de braço único de rótulo aberto, com um design de resgate/segundo

Fase: Fase II

Critérios de inclusão/exclusão:

Critério de inclusão

1. Idade entre 3 e 18 anos;
2. Diagnóstico clínico de SDNS;

3. Remissão da doença mantida por terapia crônica (pelo menos 6 meses) com:

   • Uso de uma combinação de 2 ou mais drogas imunossupressoras
   • uso de 1 dos inibidores da calcineurina (Ciclosporina ou Tacrolimus);
4. Ausência de proteinúria (proteína urinária:creatinina urinária < 0,2 mg/mg) há pelo menos 1 mês;
5. Taxa de filtração glomerular estimada maior ou igual a 70 ml/min/1,73 m^2;
6. Consentimento informado por escrito dos pais ou responsáveis ​​e da criança, quando possível.

Critério de exclusão

1. Idade < 3 anos ou ≥ 19 anos;
2. NS resistente/refratário;
3. Presença de mutações genéticas associadas à SN;
4. eGFR inferior a 70 ml/min/1,73 m^2;
5. condição trombofílica;
6. Gravidez ou lactação;
7. Evidência de uma atitude não cooperativa;
8. Qualquer evidência de que o paciente não conseguirá concluir o acompanhamento do estudo.

Descrição da Intervenção:

O ensaio contará com um único medicamento de terapia avançada (ATMP), produzido pela MSC a partir do sangue do cordão umbilical (CB) para uso alogênico, produzido seguindo um processo altamente padronizado, desenvolvido e controlado na Cell Factory sob as diretrizes de Boas Práticas de Fabricação.

Após avaliação clínica e laboratorial inicial, os pacientes receberão 3 infusões intravenosas de CB-MSCs na dosagem de 1,5 x 10^6/kg em um intervalo de tempo de 1 a 2 semanas.

O tratamento imunossupressor será gradualmente reduzido após a primeira administração de CB-MSC: redução de 25%, 50% e 100% do tratamento imunossupressor em andamento após a primeira, segunda e terceira administração, respectivamente.

No final desta primeira parte do ensaio, será realizada uma análise estatística de acordo com o ponto final primário. No caso de falha em atingir o ponto final primário, 11 crianças extras com SDNS serão inscritas em um estudo de fase 2 de estágio único com uma dose aumentada de 30% de CB-MSCs.

Avaliação Estatística:

Um projeto de fase II com um plano de resgate B, é adotado para decidir se a proporção de resposta é menor ou igual a 0,200 ou maior ou igual a 0,600. É necessário um tamanho amostral de 10 crianças, considerando uma desistência de 10%, serão matriculadas 11 crianças: se o número de respostas for 5 ou mais, a hipótese de P ≤ 0,200 é rejeitada com uma taxa de erro alvo de 5%. Se o número de respostas for 4 ou menos, a hipótese de que P ≥ 0,600 é rejeitada com uma taxa de erro alvo de 20% (potência igual a 80%). A mesma hipótese estatística será aplicada para a segunda parte do estudo.

Resultados esperados:

Os resultados desta proposta fornecerão informações sobre uma terapia celular inovadora para o tratamento da INS. Se a hipótese deste estudo for confirmada, será possível reduzir ou retirar o tratamento imunossupressor nesta população vulnerável de crianças com SDNS, reduzindo a necessidade de consultas ambulatoriais e internações e complicações relacionadas à terapia. Além disso, a redução do uso de imunossupressores, bem como do número de consultas ambulatoriais e internações hospitalares, reduzirá o ônus financeiro para o Serviço Nacional de Saúde. Acima de tudo, a qualidade de vida das crianças com SDNS seria claramente melhorada, em termos de redução da terapia de longo prazo, morbidade e número de consultas.