Prueba de la adición de un fármaco de inmunoterapia, Tremelimumab, al fármaco inhibidor de PARP, Olaparib, para el cáncer de ovario, de trompas de Falopio o peritoneal recidivante

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener cáncer de ovario, peritoneal primario o de las trompas de Falopio recurrente, seroso de alto grado o endometrioide de alto grado (grado 3) sensible al platino. Los pacientes con otras características histológicas también son elegibles, siempre que el paciente tenga una mutación somática o de línea germinal nociva en BRCA1 o BRCA2 identificada a través de pruebas en un laboratorio clínico. Se requiere la presentación de los resultados de las pruebas de BRCA (línea germinal y/o somática) para todos los pacientes.
• Enfermedad sensible al platino definida como ausencia de evidencia clínica o radiográfica de recurrencia de la enfermedad durante > 6 meses (o 182 días) después de la última recepción de terapia basada en platino. La fecha debe calcularse a partir de la última dosis administrada de la terapia con platino.
• Los pacientes deben haber tenido una respuesta (completa o parcial) a su línea anterior de terapia con platino y no pueden haber tenido una progresión a través de una terapia anterior basada en platino.
• Los pacientes deben tener enfermedad medible RECIST 1.1. Los pacientes con recurrencia bioquímica basada únicamente en los niveles de CA125 no son elegibles.

• Terapia previa:

  • La quimioterapia previa debe haber incluido un régimen de primera línea basado en platino con o sin quimioterapia de consolidación.
  • Se permite el tratamiento previo con bevacizumab como componente del tratamiento de primera línea o recurrente.
  • Los pacientes pueden haber recibido un número ilimitado de terapias basadas en platino en el entorno recurrente.
  • Los pacientes pueden haber recibido hasta una línea de terapia no basada en platino en el entorno recurrente. La terapia hormonal anterior no se contará como esta línea no basada en platino.

  • Tratamiento previo con un inhibidor de PARP:

    • Es posible que los pacientes no hayan tenido un inhibidor de PARP previo en el entorno recurrente.
    • Se permite el uso previo de un inhibidor de PARP en el entorno de mantenimiento inicial para mujeres con una mutación somática o de línea germinal BRCA1 o BRCA2 confirmada.
    • Las mujeres que recibieron un inhibidor de PARP para la terapia de mantenimiento en el entorno de primera línea deben haber recibido al menos otro régimen de quimioterapia para la recurrencia antes de inscribirse en este ensayo.
    • Se excluyen los pacientes que demostraron progresión de la enfermedad mientras tomaban un inhibidor de PARP.
  • Se acepta la terapia previa basada en hormonas para el cáncer de ovario, peritoneal primario o de las trompas de Falopio.
• Edad >= 18.
• Peso corporal > 30 kg.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 o 2
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500/mcl (dentro de los 14 días anteriores a la inscripción)
• Plaquetas >= 100,000/mcl (dentro de los 14 días anteriores a la inscripción)

• Hemoglobina >= 10 g/dL (dentro de los 14 días anteriores a la inscripción)

  • Nota: no se permiten transfusiones de sangre dentro de los 28 días anteriores a la inscripción
• Creatinina =< 1,5 x límite superior normal institucional/de laboratorio (LSN) (dentro de los 14 días anteriores a la inscripción)
• Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior normal institucional (LSN) (dentro de los 14 días anteriores a la inscripción)
• Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) = < 3 veces el ULN institucional (dentro de los 14 días anteriores a la inscripción)
• Función tiroidea adecuadamente controlada, sin síntomas de disfunción tiroidea y hormona estimulante de la tiroides (TSH) dentro de límites normales. Se permite la terapia de reemplazo de tiroides para lograr una TSH dentro de los límites normales.
• Los pacientes deben poder tragar y retener los medicamentos orales y no tener enfermedades gastrointestinales que impidan la absorción de olaparib a juicio del médico tratante.

• Evidencia de estado posmenopáusico o prueba de embarazo urinaria o sérica negativa para pacientes premenopáusicas. Las mujeres se considerarán posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se aplican los siguientes requisitos específicos de edad:

  • Las mujeres < 50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos y si tienen niveles de hormona luteinizante y hormona estimulante del folículo en el rango posmenopáusico para la institución o sometidos a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral o histerectomía).
  • Las mujeres >= 50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos, tuvieron menopausia inducida por radiación con la última menstruación hace > 1 año, tuvieron menopausia inducida por quimioterapia con última menstruación hace > 1 año, o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral o histerectomía).
  • La administración de los fármacos del estudio (olaparib, tremelimumab) puede tener un efecto adverso sobre el embarazo y supone un riesgo para el feto humano, incluida la embrioletalidad. Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben aceptar usar dos (2) métodos anticonceptivos altamente efectivos hasta 14 días antes de la inscripción (para anticonceptivos orales), durante el tratamiento y durante 6 meses después de la última dosis del medicamento del estudio.
• Esperanza de vida >= 12 semanas.
• Los pacientes con metástasis cerebrales son elegibles si las imágenes cerebrales de seguimiento después de la terapia dirigida al sistema nervioso central (SNC) no muestran evidencia de progresión. Los estudios de imágenes deben haberse completado a más tardar 14 días antes de la inscripción. Además, los pacientes deben haber sido retirados con éxito del apoyo con esteroides. Los pacientes no deberían haber recibido esteroides para el tratamiento de metástasis cerebrales en los 14 días anteriores a la inscripción.
• Los pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben una terapia antirretroviral efectiva con una carga viral indetectable dentro de los 6 meses son elegibles para este ensayo
• El paciente o un representante legalmente autorizado debe proporcionar un consentimiento informado específico del estudio antes de ingresar al estudio y, para los pacientes tratados en los Estados Unidos (EE. UU.), una autorización que permita la divulgación de información de salud personal.

Criterio de exclusión:

• Infección activa que requiere terapia con antibióticos (excepto infecciones del tracto urinario no complicadas), incluida la tuberculosis.
• Enfermedad hepática clínicamente significativa conocida, incluida la hepatitis activa viral, alcohólica u otra; y cirrosis. Para los pacientes con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con la terapia de supresión, si está indicada. Los pacientes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados. Para los pacientes con infección por el VHC que actualmente están en tratamiento, son elegibles si tienen una carga viral del VHC indetectable.
• La terapia hormonal dirigida al tratamiento del cáncer debe suspenderse al menos 28 días antes de la inscripción. Se permite la terapia de reemplazo hormonal para el control de los síntomas.
• Cualquier otra terapia dirigida al tratamiento del cáncer, incluida la quimioterapia, los agentes biológicos/dirigidos y los agentes inmunológicos, a menos que se interrumpa al menos 28 días antes de la inscripción.
• Cualquier radioterapia a menos que se interrumpa al menos 28 días antes de la inscripción.
• Procedimiento de cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores a la inscripción.

• Uso actual o anterior de medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la inscripción. Son excepciones a este criterio las siguientes:

  • Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones de esteroides locales (es decir, inyección intraarticular)
  • Corticoides sistémicos a dosis fisiológicas que no superen los 10 mg/día de prednisona o su equivalente
  • Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (es decir, tomografía computarizada [TC], premedicación para alergias con contraste).

• Pacientes con enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.

  • Los pacientes con enfermedades autoinmunes (p. ej., psoriasis, dermatitis atópica extensa, asma grave, enfermedad inflamatoria intestinal [EII], esclerosis múltiple [EM], uveítis, vasculitis) que requieren el uso simultáneo de inmunosupresores sistémicos o esteroides están excluidos del estudio. Son elegibles los pacientes con vitíligo, asma leve e intermitente que solo requieren el uso ocasional de un inhalador de agonistas beta o eccema leve localizado.
  • Se excluye cualquier paciente con un trasplante alogénico (alo) de cualquier tipo, incluida la válvula cardíaca xenoinjertada.
  • Uso crónico de medicamentos inmunosupresores (es decir, corticosteroides sistémicos) para el tratamiento del cáncer o de enfermedades no relacionadas con el cáncer (es decir, Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC]).
  • Nota: no se permite el uso continuado de esteroides para el tratamiento de metástasis cerebrales.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a olaparib o tremelimumab.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar intersticial, afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitar el cumplimiento de los requisitos del estudio, aumentar sustancialmente el riesgo de sufrir eventos adversos (EA) o comprometer la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito.
• Los sujetos no deben tener evidencia de obstrucción intestinal en imágenes o síntomas consistentes con una obstrucción intestinal. No se requiere un estudio adicional para descartar esto.
• Los inhibidores o inductores potentes conocidos de CYP3A4 deben suspenderse antes de comenzar el tratamiento.

• Síntomas asociados con toxicidades (> Common Terminology Criteria for Adverse Event [CTCAE versión (v) 5.] grado 2) causados ​​por terapia previa contra el cáncer, excluyendo alopecia, vitíligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión.

  • Los pacientes con neuropatía de grado >= 2 serán evaluados caso por caso después de consultar con el presidente del estudio.
• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación.
• Electrocardiograma (ECG) en reposo con intervalo QT corregido (QTc) > 470 mseg en dos o más puntos de tiempo dentro de un período de 24 horas, o antecedentes familiares de síndrome de QT largo. Si un ECG inicial está dentro de los límites normales, no es necesario repetir el ECG.
• Pacientes que hayan recibido previamente terapia con anticuerpos anti-CTLA-4.
• No se permiten transfusiones de sangre dentro de los 28 días anteriores a la inscripción en el estudio.
• Los pacientes no deben tener signos o síntomas que sugieran síndrome mielodisplásico o leucemia mieloide aguda.
• Pacientes embarazadas o lactantes
• Recepción de vacunas vivas atenuadas dentro de los 30 días posteriores a la inscripción. Nota: los pacientes, si están inscritos, no deben recibir vacunas vivas mientras reciben el tratamiento del estudio y hasta 30 días después de la última dosis de tratamiento. Se permiten las vacunas inactivadas.