Immunterápiás gyógyszer, a tremelimumab, a PARP-gátló gyógyszerhez, az olaparibhoz való hozzáadásának tesztelése visszatérő petefészek-, petevezeték- vagy hashártyarákra

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek platinaérzékeny, visszatérő, magas fokú savós vagy magas fokú endometrioid (3. fokozatú) petefészek-, primer hashártya- vagy petevezetékrákban kell szenvedniük. Más hisztológiájú betegek is jogosultak, feltéve, hogy a betegnél ismert káros csíravonal vagy szomatikus BRCA1 vagy BRCA2 mutációt azonosítottak klinikai laboratóriumban végzett vizsgálatok során. A BRCA (csíravonal és/vagy szomatikus) vizsgálati eredmények benyújtása minden beteg számára kötelező.
• Platinaérzékeny betegség, ha a platinaalapú kezelés utolsó kézhezvétele után több mint 6 hónapig (vagy 182 napig) nincs klinikai vagy radiográfiai bizonyíték a betegség kiújulására. A dátumot a platinaterápia utolsó adagjától kell számítani.
• A betegeknek reagálniuk kell (teljesen vagy részlegesen) a korábbi platinakezelésre, és a korábbi platinaalapú kezelés során nem lehetett előrehaladni.
• A betegeknek RECIST 1.1 mérhető betegséggel kell rendelkezniük. Azok a betegek, akiknél a biokémiai kiújulás csak a CA125 szint alapján történik, nem alkalmasak.

• Előzetes terápia:

  • A korábbi kemoterápiának tartalmaznia kellett egy első vonalbeli platina alapú kezelést konszolidációs kemoterápiával vagy anélkül.
  • Előzetes bevacizumab-terápia a frontvonal vagy az ismétlődő kezelés részeként megengedett.
  • Lehetséges, hogy a betegek korlátlan számú platinaalapú terápiát kaptak az ismétlődő körülmények között.
  • A betegek legfeljebb egy nem platina alapú terápiát kaptak ismétlődő körülmények között. A korábbi hormonterápia nem számít bele ebbe a nem platina alapú vonalba.

  • Előzetes PARP-gátló kezelés:

    • Előfordulhat, hogy a betegek korábban nem kaptak PARP-gátlót az ismétlődő körülmények között.
    • A PARP-inhibitor előzetes használata az előzetes karbantartási körülmények között megengedett azon nők számára, akiknél BRCA1 vagy BRCA2 csíravonal vagy szomatikus mutáció van.
    • Azoknak a nőknek, akik PARP-gátlót kaptak fenntartó terápia céljából a frontvonalban, legalább egy másik kemoterápiás kezelést kellett kapniuk a kiújulás miatt, mielőtt részt vesznek ebben a vizsgálatban.
    • Azok a betegek, akiknél PARP-gátló kezelés alatt a betegség progresszióját mutatták ki, kizárták.
  • A petefészek-, primer hashártya- vagy petevezetékrák előzetes hormonalapú terápiája elfogadható.
• Életkor >= 18.
• Testtömeg > 30 kg.
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0, 1 vagy 2
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1500/mcl (a beiratkozást megelőző 14 napon belül)
• Vérlemezkék >= 100 000/mcl (a beiratkozást megelőző 14 napon belül)

• Hemoglobin >= 10 g/dl (a beiratkozást megelőző 14 napon belül)

  • Megjegyzés: a beiratkozást megelőző 28 napon belül vérátömlesztés nem megengedett
• Kreatinin = < 1,5-szerese a normál intézményi/laboratóriumi felső határának (ULN) (a felvételt megelőző 14 napon belül)
• Összes bilirubin =< 1,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN) (a felvételt megelőző 14 napon belül)
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) és alanin-aminotranszferáz (ALT) = az intézményi felső határérték < háromszorosa (a felvételt megelőző 14 napon belül)
• Megfelelően szabályozott pajzsmirigyműködés, pajzsmirigy-működési zavar tünetei nélkül és a pajzsmirigy-stimuláló hormon (TSH) a normál határokon belül. A pajzsmirigypótló terápia megengedett a normál határokon belüli TSH eléréséhez.
• A betegeknek képesnek kell lenniük az orális gyógyszerek lenyelésére és megtartására, és nem lehet olyan gyomor-bélrendszeri betegségük, amely a kezelőorvos megítélése szerint megakadályozná az olaparib felszívódását.

• A menopauza utáni állapot vagy negatív vizelet- vagy szérum terhességi teszt bizonyítéka a menopauza előtti betegeknél. A nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak, ha 12 hónapig amenorrhoiás állapotban vannak alternatív orvosi ok nélkül. A következő életkor-specifikus követelmények érvényesek:

  • Az 50 év alatti nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak, ha az exogén hormonális kezelések abbahagyását követően legalább 12 hónapig amenorrhoeás állapotban vannak, és ha luteinizáló hormon és tüszőstimuláló hormon szintje a menopauza utáni tartományban van az intézményben vagy műtéti sterilizáláson esett át (kétoldali oophorectomia, bilaterális salpingectomia vagy hysterectomia).
  • Az 50 év feletti nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak, ha 12 hónapig vagy tovább amenorrhoeás állapotban vannak az összes exogén hormonkezelés abbahagyását követően, sugárzás okozta menopauza volt az utolsó menstruációval több mint 1 éve, vagy kemoterápia által kiváltott menopauza volt. az utolsó menstruáció több mint 1 éve, vagy műtéti sterilizáláson esett át (kétoldali peteeltávolítás, kétoldali salpingectomia vagy méheltávolítás).
  • A vizsgálati gyógyszerek (olaparib, tremelimumab) alkalmazása káros hatással lehet a terhességre, és kockázatot jelenthet az emberi magzatra, beleértve az embrióletalitást is. A fogamzóképes korú nőknek (WOCBP) bele kell állapodniuk két (2) rendkívül hatékony fogamzásgátlási forma használatába a felvételt megelőző 14 napon belül (orális fogamzásgátlók esetében), a kezelés alatt és a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 6 hónapig.
• Várható élettartam >= 12 hét.
• Az agyi metasztázisokkal rendelkező betegek jogosultak arra, hogy a központi idegrendszer (CNS) által irányított terápia után végzett agyi képalkotás nem mutat progressziót. A képalkotó vizsgálatokat legkésőbb a beiratkozás előtt 14 nappal el kell végezni. Ezenkívül a betegeket sikeresen leszoktatták a szteroid támogatásról. A betegek a felvételt megelőző 14 napon belül nem kaphatnak szteroidokat agyi áttétek kezelésére.
• A humán immundeficiencia vírussal (HIV) fertőzött betegek, akik hat hónapon belül nem észlelhető vírusterhelés mellett hatékony retrovírus-ellenes terápiában részesülnek, jogosultak a vizsgálatra.
• A betegnek vagy törvényesen felhatalmazott képviselőjének a vizsgálatba való belépés előtt be kell adnia a vizsgálatra vonatkozó tájékozott beleegyezését, és az Egyesült Államokban (USA) kezelt betegek esetében a személyes egészségügyi adatok kiadását lehetővé tevő felhatalmazást.

Kizárási kritériumok:

• Aktív fertőzés, amely antibiotikus kezelést igényel (kivéve a szövődménymentes húgyúti fertőzéseket), beleértve a tuberkulózist.
• Klinikailag jelentős májbetegség, beleértve az aktív vírusos, alkoholos vagy egyéb hepatitist; és cirrózis. Azoknál a betegeknél, akiknél a krónikus hepatitis B vírus (HBV) fertőzés jele van, a HBV vírusterhelésnek észlelhetetlennek kell lennie szuppresszív kezelés során, ha indokolt. Azokat a betegeket, akiknek a kórtörténetében hepatitis C vírus (HCV) fertőzés szerepel, kezelni és meg kell gyógyítani. A jelenleg kezelés alatt álló HCV-fertőzésben szenvedő betegek akkor jogosultak, ha nem észlelhető HCV-vírusterhelésük.
• A rák kezelésére irányuló hormonterápiát a beiratkozás előtt legalább 28 nappal meg kell szakítani. A tünetek kezelésére hormonpótló terápia megengedett.
• Bármilyen más terápia, amely a rák kezelésére irányul, beleértve a kemoterápiát, a biológiai/célzott ágenseket és az immunológiai ágenseket, kivéve, ha a beiratkozás előtt legalább 28 nappal abba nem hagyták.
• Bármilyen sugárterápia, kivéve, ha a beiratkozás előtt legalább 28 nappal abba nem hagyták.
• Jelentősebb műtéti beavatkozás a beiratkozást megelőző 28 napon belül.

• Immunszuppresszív gyógyszer jelenlegi vagy korábbi alkalmazása a beiratkozást megelőző 14 napon belül. A következők kivételek e kritérium alól:

  • Intranazális, inhalációs, helyi szteroidok vagy helyi szteroid injekciók (pl. intraartikuláris injekció)
  • Szisztémás kortikoszteroidok fiziológiás dózisban, amely nem haladja meg a 10 mg/nap prednizont vagy annak megfelelőjét
  • Szteroidok a túlérzékenységi reakciók premedikációjaként (pl. számítógépes tomográfia [CT] vizsgálat kontraszt allergia premedikáció).

• Aktív autoimmun betegségben szenvedő betegek, akik az elmúlt 2 évben szisztémás kezelést igényeltek (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazása esetén). A helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid-pótló terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén stb.) nem tekinthető szisztémás kezelésnek.

  • Az autoimmun betegségben (például pikkelysömörben, kiterjedt atópiás dermatitiszben, súlyos asztmában, gyulladásos bélbetegségben [IBD], sclerosis multiplexben [M.S.], uveitisben, vasculitisben] szenvedő betegeket kizárták a vizsgálatból, akiknek egyidejű alkalmazására szisztémás immunszuppresszánsok vagy szteroidok szükségesek. Vitiligóban, enyhe, időszakos asztmában szenvedő, csak alkalmankénti béta-agonista inhalátor használatát igénylő, vagy enyhe lokális ekcémában szenvedő betegek alkalmasak.
  • Bármilyen allogén (allo) transzplantáción átesett beteg kizárt, beleértve a xenograft szívbillentyűt is.
  • Immunszuppresszív szerek krónikus alkalmazása (pl. szisztémás kortikoszteroidok) rák vagy nem rákkal összefüggő betegségek kezelésére (pl. krónikus obstruktív tüdőbetegség [COPD]).
  • Megjegyzés: A szteroidok folyamatos alkalmazása az agyi metasztázisok kezelésére nem megengedett.
• Az olaparibhoz vagy tremelimumabhoz hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók anamnézisében.
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az ellenőrizetlen magas vérnyomást, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart, az intersticiális tüdőbetegséget, a hasmenéssel járó súlyos krónikus gyomor-bélrendszeri állapotokat vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozza a vizsgálati követelményeknek való megfelelést, jelentősen növeli a nemkívánatos események (AE) előfordulásának kockázatát, vagy veszélyezteti a beteg írásbeli, tájékozott beleegyezését.
• Az alanyoknak nem lehetnek bélelzáródásra utaló jelei a képalkotáson, illetve nem lehetnek bélelzáródásnak megfelelő tünetek. Ennek kizárására nincs szükség további feldolgozásra.
• Az ismert erős CYP3A4 inhibitorok vagy induktorok alkalmazását a kezelés megkezdése előtt le kell állítani.

• Korábbi rákterápia által okozott toxicitással összefüggő tünetek (> Közös terminológiai kritériumok a mellékhatáshoz [CTCAE verzió (v) 5.] 2. fokozat), kivéve az alopeciát, a vitiligot és a felvételi kritériumokban meghatározott laboratóriumi értékeket.

  • A >= 2-es fokozatú neuropathiában szenvedő betegeket eseti alapon értékelik a vizsgálati elnökkel folytatott konzultációt követően.
• Olyan betegek, akik bármilyen más vizsgálati szert kapnak.
• Nyugalmi elektrokardiogram (EKG), korrigált QT-intervallum (QTc) > 470 msec, 24 órás időszakon belül két vagy több időpontban, vagy a családban előfordult hosszú QT-szindróma. Ha a kezdeti EKG a normál határokon belül van, ismételt EKG-ra nincs szükség.
• Olyan betegek, akik korábban anti-CTLA-4 antitest kezelésben részesültek.
• Vérátömlesztés nem megengedett a vizsgálatba való beiratkozást megelőző 28 napon belül.
• A betegeknél nem lehetnek myelodysplasiás szindrómára vagy akut mieloid leukémiára utaló jelek vagy tünetek.
• Terhes vagy szoptató betegek
• Élő attenuált vakcinák átvétele a beiratkozást követő 30 napon belül. Megjegyzés: a beiratkozott betegek nem kaphatnak élő vakcinát a vizsgálati kezelés alatt és az utolsó kezelési adag után 30 napig. Az inaktivált vakcinák megengedettek.