Prüfung der Zugabe eines Immuntherapeutikums, Tremelimumab, zum PARP-Inhibitionsmedikament, Olaparib, bei rezidivierendem Eierstock-, Eileiter- oder Peritonealkrebs

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen einen platinsensitiven, rezidivierenden hochgradigen serösen oder hochgradigen endometrioiden (Grad 3) Eierstock-, primären Peritoneal- oder Eileiterkrebs haben. Patienten mit anderen Histologien sind ebenfalls geeignet, vorausgesetzt, der Patient hat eine bekannte schädliche Keimbahn oder eine somatische BRCA1- oder BRCA2-Mutation, die durch Tests in einem klinischen Labor identifiziert wurde. Die Vorlage von BRCA-Testergebnissen (Keimbahn und/oder somatisch) ist für alle Patienten erforderlich.
• Platinempfindliche Erkrankung, definiert als kein klinischer oder radiologischer Hinweis auf ein Wiederauftreten der Erkrankung für > 6 Monate (oder 182 Tage) nach der letzten platinbasierten Therapie. Das Datum sollte ausgehend von der letzten verabreichten Dosis der Platintherapie berechnet werden.
• Die Patienten müssen (vollständig oder teilweise) auf ihre vorherige Platintherapie angesprochen haben und dürfen durch eine vorherige platinbasierte Therapie keine Progression gehabt haben.
• Die Patienten müssen eine RECIST 1.1 messbare Erkrankung haben. Patienten mit biochemischem Rezidiv basierend auf CA125-Spiegeln allein sind nicht geeignet.

• Vortherapie:

  • Die vorangegangene Chemotherapie muss eine platinbasierte Erstlinienbehandlung mit oder ohne Konsolidierungschemotherapie beinhaltet haben.
  • Eine vorherige Bevacizumab-Therapie als Bestandteil einer Erstlinien- oder wiederkehrenden Behandlung ist zulässig.
  • Die Patienten haben möglicherweise eine unbegrenzte Anzahl von platinbasierten Therapien in der wiederkehrenden Situation erhalten.
  • Die Patienten haben möglicherweise bis zu eine nicht-platinbasierte Therapielinie in der wiederkehrenden Situation erhalten. Eine vorherige Hormontherapie wird nicht als diese nicht auf Platin basierende Linie gezählt.

  • Vorbehandlung mit einem PARP-Hemmer:

    • Die Patienten hatten möglicherweise keinen vorherigen PARP-Hemmer in der rezidivierenden Situation.
    • Die vorherige Anwendung eines PARP-Hemmers in der Upfront-Erhaltungstherapie ist für Frauen mit einer bestätigten BRCA1- oder BRCA2-Keimbahn- oder somatischen Mutation erlaubt.
    • Frauen, die einen PARP-Hemmer zur Erhaltungstherapie in der Erstlinientherapie erhalten haben, müssen vor der Aufnahme in diese Studie mindestens eine andere Chemotherapie für ein Wiederauftreten erhalten haben.
    • Patienten, die während der Behandlung mit einem PARP-Hemmer eine Krankheitsprogression zeigten, sind ausgeschlossen.
  • Eine vorherige hormonelle Therapie bei Ovarial-, primärem Peritoneal- oder Eileiterkrebs ist akzeptabel.
• Alter >= 18.
• Körpergewicht > 30 kg.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0, 1 oder 2
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1.500/mcl (innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung)
• Thrombozyten >= 100.000/mcl (innerhalb von 14 Tagen vor Aufnahme)

• Hämoglobin >= 10 g/dL (innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung)

  • Hinweis: Bluttransfusionen sind innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung nicht gestattet
• Kreatinin =< 1,5 x institutionelle/Labor-Obergrenze des Normalwerts (ULN) (innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung)
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) (innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) = < 3-fache institutionelle ULN (innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung)
• Angemessen kontrollierte Schilddrüsenfunktion ohne Symptome einer Schilddrüsenfunktionsstörung und Schilddrüsen-stimulierendes Hormon (TSH) innerhalb normaler Grenzen. Eine Schilddrüsenersatztherapie ist erlaubt, um ein TSH im Normbereich zu erreichen.
• Die Patienten müssen in der Lage sein, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten und dürfen keine Magen-Darm-Erkrankungen haben, die nach Einschätzung des behandelnden Arztes eine Resorption von Olaparib ausschließen würden.

• Nachweis eines postmenopausalen Status oder negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest für prämenopausale Patientinnen. Frauen gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache amenorrhoisch sind. Es gelten folgende altersspezifische Voraussetzungen:

  • Frauen < 50 Jahre gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung amenorrhoisch sind und wenn sie luteinisierende Hormone und follikelstimulierende Hormonspiegel im postmenopausalen Bereich für die Einrichtung oder haben sich einer chirurgischen Sterilisation (bilaterale Ovarektomie, bilaterale Salpingektomie oder Hysterektomie) unterzogen haben.
  • Frauen >= 50 Jahre gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen amenorrhoisch waren, eine strahleninduzierte Menopause mit letzter Menstruation > 1 Jahr hatten, eine Chemotherapie-induzierte Menopause hatten letzte Menstruation > 1 Jahr zurückliegt oder sich einer chirurgischen Sterilisation unterzogen hat (bilaterale Ovarektomie, bilaterale Salpingektomie oder Hysterektomie).
  • Die Verabreichung von Studienmedikamenten (Olaparib, Tremelimumab) kann sich nachteilig auf die Schwangerschaft auswirken und stellt ein Risiko für den menschlichen Fötus dar, einschließlich Embryoletalität. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen zustimmen, zwei (2) hochwirksame Formen der Empfängnisverhütung von bis zu 14 Tagen vor der Einschreibung (für orale Kontrazeptiva), während der Behandlung und für 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikation zu verwenden.
• Lebenserwartung >= 12 Wochen.
• Patienten mit Hirnmetastasen kommen in Frage, wenn die Nachsorge-Bildgebung des Gehirns nach einer auf das Zentralnervensystem (ZNS) gerichteten Therapie keinen Hinweis auf eine Progression zeigt. Bildgebende Studien müssen spätestens 14 Tage vor der Immatrikulation abgeschlossen sein. Darüber hinaus müssen die Patienten erfolgreich von der Steroidunterstützung entwöhnt worden sein. Die Patienten sollten innerhalb von 14 Tagen vor der Aufnahme keine Steroide zur Behandlung von Hirnmetastasen erhalten haben.
• Patienten, die mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) infiziert sind und eine wirksame antiretrovirale Therapie erhalten und innerhalb von 6 Monaten eine nicht nachweisbare Viruslast aufweisen, sind für diese Studie geeignet
• Der Patient oder ein gesetzlich bevollmächtigter Vertreter muss vor Beginn der Studie eine studienspezifische Einverständniserklärung nach Aufklärung und bei Patienten, die in den Vereinigten Staaten (USA) behandelt werden, eine Genehmigung zur Freigabe personenbezogener Gesundheitsinformationen erteilen.

Ausschlusskriterien:

• Aktive Infektion, die eine Antibiotikatherapie erfordert (außer bei unkomplizierten Harnwegsinfektionen), einschließlich Tuberkulose.
• Bekannte klinisch signifikante Lebererkrankung, einschließlich aktiver viraler, alkoholischer oder anderer Hepatitis; und Zirrhose. Bei Patienten mit Anzeichen einer chronischen Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) darf die HBV-Viruslast bei einer gegebenenfalls angezeigten Suppressionstherapie nicht nachweisbar sein. Patienten mit einer Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) in der Vorgeschichte müssen behandelt und geheilt worden sein. Patienten mit HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, sind berechtigt, wenn sie eine nicht nachweisbare HCV-Viruslast haben.
• Eine auf die Behandlung des Krebses gerichtete Hormontherapie muss mindestens 28 Tage vor der Einschreibung abgebrochen werden. Eine Hormonersatztherapie zur Symptombehandlung ist erlaubt.
• Jede andere auf die Behandlung des Krebses gerichtete Therapie, einschließlich Chemotherapie, biologischer/zielgerichteter Wirkstoffe und immunologischer Wirkstoffe, sofern sie nicht mindestens 28 Tage vor der Aufnahme abgebrochen wird.
• Jede Strahlentherapie, sofern sie nicht mindestens 28 Tage vor der Einschreibung abgebrochen wird.
• Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung.

• Aktuelle oder frühere Einnahme von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

  • Intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (d. h. intraartikuläre Injektion)
  • Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen von nicht mehr als 10 mg/Tag Prednison oder dessen Äquivalent
  • Steroide als Prämedikation bei Überempfindlichkeitsreaktionen (z. Computertomographie [CT] Scan Kontrastmittel Allergie Prämedikation).

• Patienten mit aktiver Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderten (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung betrachtet.

  • Patienten mit Autoimmunerkrankungen (z. B. Psoriasis, ausgedehnte atopische Dermatitis, schweres Asthma, entzündliche Darmerkrankung [IBD], Multiple Sklerose [M.S.], Uveitis, Vaskulitis), die eine gleichzeitige Anwendung von systemischen Immunsuppressiva oder Steroiden erfordern, sind von der Studie ausgeschlossen. Patienten mit Vitiligo, leichtem, intermittierendem Asthma, das nur gelegentlich die Anwendung eines Beta-Agonisten-Inhalators erfordert, oder leichtem, lokalisiertem Ekzem sind geeignet.
  • Jeder Patient mit einer allogenen (allo)-Transplantation jeglicher Art ist ausgeschlossen, einschließlich einer Xenotransplantat-Herzklappe.
  • Chronischer Gebrauch von immunsuppressiven Medikamenten (z. systemische Kortikosteroide) zur Behandlung von Krebs oder nicht krebsbedingten Erkrankungen (d. h. chronisch obstruktiver Lungenerkrankung [COPD]).
  • Hinweis: Die laufende Anwendung von Steroiden zur Behandlung von Hirnmetastasen ist nicht gestattet.
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Olaparib oder Tremelimumab zurückzuführen sind.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, interstitielle Lungenerkrankung, schwere chronische Magen-Darm-Erkrankungen in Verbindung mit Durchfall oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die dazu führen würden die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken, das Risiko des Auftretens unerwünschter Ereignisse (AEs) erheblich erhöhen oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
• Die Probanden dürfen keine Anzeichen eines Darmverschlusses bei der Bildgebung oder Symptome haben, die mit einem Darmverschluss übereinstimmen. Eine zusätzliche Aufarbeitung, um dies auszuschließen, ist nicht erforderlich.
• Bekannte starke CYP3A4-Hemmer oder -Induktoren müssen vor Beginn der Behandlung abgesetzt werden.

• Symptome im Zusammenhang mit Toxizitäten (> Common Terminology Criteria for Adverse Event [CTCAE Version (v) 5.] Grad 2) verursacht durch eine vorangegangene Krebstherapie, ausgenommen Alopezie, Vitiligo und die in den Einschlusskriterien definierten Laborwerte.

  • Patienten mit einer Neuropathie Grad >= 2 werden nach Rücksprache mit dem Studienleiter von Fall zu Fall beurteilt.
• Patienten, die ein anderes Prüfpräparat erhalten.
• Ruheelektrokardiogramm (EKG) mit korrigiertem QT-Intervall (QTc) > 470 ms zu zwei oder mehr Zeitpunkten innerhalb von 24 Stunden oder eine Familienanamnese mit langem QT-Syndrom. Wenn ein anfängliches EKG innerhalb normaler Grenzen liegt, ist ein Wiederholungs-EKG nicht erforderlich.
• Patienten, die zuvor eine Anti-CTLA-4-Antikörpertherapie erhalten haben.
• Bluttransfusionen sind innerhalb von 28 Tagen vor Studieneinschreibung nicht gestattet.
• Die Patienten dürfen keine Anzeichen oder Symptome aufweisen, die auf ein myelodysplastisches Syndrom oder eine akute myeloische Leukämie hindeuten.
• Schwangere oder stillende Patienten
• Erhalt attenuierter Lebendimpfstoffe innerhalb von 30 Tagen nach der Registrierung. Hinweis: Patienten sollten, sofern sie in die Studie aufgenommen wurden, während der Studienbehandlung und bis zu 30 Tage nach der letzten Behandlungsdosis keine Lebendimpfstoffe erhalten. Totimpfstoffe sind erlaubt.