Testování přidání imunoterapeutického léku, tremelimumabu, k inhibičnímu léku PARP, Olaparib, pro recidivující rakovinu vaječníků, vejcovodů nebo peritoneální rakoviny

Kritéria pro zařazení:

• Pacientky musí mít rekurentní serózní nebo endometrioidní (stupeň 3) rakoviny vaječníků, primární peritoneální nebo vejcovody citlivé na platinu. Pacienti s jinými histologickými nálezy jsou také způsobilí, za předpokladu, že pacient má známou škodlivou zárodečnou nebo somatickou mutaci BRCA1 nebo BRCA2 identifikovanou testováním v klinické laboratoři. U všech pacientů je vyžadováno předložení výsledků testování BRCA (zárodečné a/nebo somatické).
• Onemocnění senzitivní na platinu definované jako žádný klinický nebo rentgenový důkaz recidivy onemocnění po dobu > 6 měsíců (nebo 182 dní) po poslední léčbě na bázi platiny. Datum by se mělo vypočítat od poslední podané dávky léčby platinou.
• Pacienti museli mít odpověď (úplnou nebo částečnou) na předchozí linii léčby platinou a během předchozí léčby na bázi platiny u nich nemohlo dojít k progresi.
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění RECIST 1.1. Pacienti s biochemickou recidivou založenou pouze na hladinách CA125 nejsou vhodní.

• Předchozí terapie:

  • Předchozí chemoterapie musela zahrnovat režim první linie na bázi platiny s nebo bez konsolidační chemoterapie.
  • Předchozí léčba bevacizumabem jako složka první linie nebo rekurentní léčby je povolena.
  • Pacienti mohli dostávat neomezený počet terapií na bázi platiny v rekurentním nastavení.
  • Pacienti mohli v rekurentním nastavení dostat až jednu linii terapie bez platiny. Předchozí hormonální terapie nebude započítána jako tato řada bez platiny.

  • Předchozí léčba inhibitorem PARP:

    • Pacienti nemuseli mít předchozí inhibitor PARP v rekurentním nastavení.
    • U žen s potvrzenou zárodečnou linií nebo somatickou mutací BRCA1 nebo BRCA2 je povoleno předchozí použití inhibitoru PARP v rámci předběžné udržovací léčby.
    • Ženy, které dostávaly inhibitor PARP jako udržovací léčbu v první linii, musely před zařazením do této studie podstoupit alespoň jeden další chemoterapeutický režim pro recidivu.
    • Pacienti, kteří prokázali progresi onemocnění během léčby inhibitorem PARP, jsou vyloučeni.
  • Předchozí hormonální léčba rakoviny vaječníků, primární peritoneální rakoviny nebo vejcovodu je přijatelná.
• Věk >= 18.
• Tělesná hmotnost > 30 kg.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 nebo 2
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1 500/mcl (během 14 dnů před zařazením)
• Krevní destičky >= 100 000/mcl (do 14 dnů před registrací)

• Hemoglobin >= 10 g/dl (během 14 dnů před registrací)

  • Poznámka: Krevní transfuze nejsou povoleny během 28 dnů před zápisem
• Kreatinin =< 1,5 x institucionální/laboratorní horní hranice normálu (ULN) (do 14 dnů před zápisem)
• Celkový bilirubin =< 1,5 x institucionální horní hranice normálu (ULN) (do 14 dnů před zařazením)
• Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) =< 3krát institucionální ULN (do 14 dnů před zařazením)
• Přiměřeně kontrolovaná funkce štítné žlázy, bez příznaků dysfunkce štítné žlázy a hormon stimulující štítnou žlázu (TSH) v normálních mezích. Substituční terapie štítné žlázy je povolena k dosažení TSH v normálních mezích.
• Pacienti musí být schopni polykat a uchovávat perorální léky a nesmí mít gastrointestinální onemocnění, která by podle posouzení ošetřujícího lékaře bránila vstřebávání olaparibu.

• Důkaz o postmenopauzálním stavu nebo negativním těhotenském testu v moči nebo séru u pacientek před menopauzou. Ženy budou považovány za postmenopauzální, pokud mají amenoreu po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Platí následující požadavky specifické pro věk:

  • Ženy ve věku < 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby a pokud mají hladiny luteinizačního hormonu a folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí pro ústav nebo podstoupila chirurgickou sterilizaci (oboustrannou ooforektomii, bilaterální salpingektomii nebo hysterektomii).
  • Ženy ve věku >= 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení všech exogenní hormonální léčby, měly radiačně indukovanou menopauzu s poslední menstruací před > 1 rokem, měly menopauzu vyvolanou chemoterapií s poslední menstruace před > 1 rokem nebo podstoupila chirurgickou sterilizaci (bilaterální ooforektomii, bilaterální salpingektomii nebo hysterektomii).
  • Podávání studovaných léků (olaparib, tremelimumab) může mít nepříznivý vliv na těhotenství a představuje riziko pro lidský plod, včetně embryoletality. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí souhlasit s používáním dvou (2) vysoce účinných forem antikoncepce až 14 dní před zařazením do studie (u perorální antikoncepce), během léčby a po dobu 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku.
• Předpokládaná délka života >= 12 týdnů.
• Pacienti s mozkovými metastázami jsou způsobilí, pokud kontrolní zobrazení mozku po terapii zaměřené na centrální nervový systém (CNS) nevykazuje žádné známky progrese. Zobrazovací studie musí být dokončeny nejpozději 14 dní před zápisem. Kromě toho musí být pacienti úspěšně odstaveni od steroidní podpory. Pacienti by neměli dostávat steroidy k léčbě mozkových metastáz během 14 dnů před zařazením do studie.
• Do této studie jsou způsobilí pacienti infikovaní virem lidské imunodeficience (HIV) na účinné antiretrovirové léčbě s nedetekovatelnou virovou náloží do 6 měsíců
• Pacient nebo zákonně zmocněný zástupce musí před vstupem do studie poskytnout informovaný souhlas specifický pro studii a v případě pacientů léčených ve Spojených státech (USA) povolení povolující zveřejnění osobních zdravotních informací.

Kritéria vyloučení:

• Aktivní infekce vyžadující antibiotickou léčbu (s výjimkou nekomplikovaných infekcí močových cest), včetně tuberkulózy.
• Známé klinicky významné onemocnění jater, včetně aktivní virové, alkoholické nebo jiné hepatitidy; a cirhóza. U pacientů s prokázanou infekcí virem hepatitidy B (HBV) musí být virová nálož HBV při supresivní léčbě nedetekovatelná, pokud je indikována. Pacienti s infekcí virem hepatitidy C (HCV) v anamnéze musí být léčeni a vyléčeni. Pacienti s infekcí HCV, kteří jsou v současné době léčeni, jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou virovou zátěž HCV.
• Hormonální terapie zaměřená na léčbu rakoviny musí být přerušena alespoň 28 dní před zařazením do studie. Hormonální substituční terapie pro zvládání symptomů je povolena.
• Jakákoli jiná terapie zaměřená na léčbu rakoviny včetně chemoterapie, biologických/cílených látek a imunologických látek, pokud nebyla přerušena alespoň 28 dní před zařazením.
• Jakákoli radioterapie, pokud nebyla přerušena alespoň 28 dní před zařazením.
• Velký chirurgický výkon do 28 dnů před zařazením.

• Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace do 14 dnů před zařazením. Následující výjimky z tohoto kritéria:

  • Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (tj. intraartikulární injekce)
  • Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahujících 10 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu
  • Steroidy jako premedikace při hypersenzitivních reakcích (tj. počítačová tomografie [CT] skenování kontrastní alergie premedikace).

• Pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.

  • Pacienti s autoimunitním onemocněním (např. psoriáza, rozsáhlá atopická dermatitida, těžké astma, zánětlivé onemocnění střev [IBD], roztroušená skleróza [MS], uveitida, vaskulitida), kteří vyžadují současné užívání jakýchkoli systémových imunosupresiv nebo steroidů, jsou ze studie vyloučeni. Vhodné jsou pacienti s vitiligem, mírným, intermitentním astmatem vyžadujícím pouze příležitostné použití inhalátoru beta-agonistů nebo mírným lokalizovaným ekzémem.
  • Jakýkoli pacient s alogenní (allo)transplantací jakéhokoli druhu je vyloučen, včetně xenograftu srdeční chlopně.
  • Chronické užívání imunosupresivních léků (tj. systémové kortikosteroidy) pro léčbu rakoviny nebo onemocnění nesouvisejících s rakovinou (tj. chronická obstrukční plicní nemoc [CHOPN]).
  • Poznámka: trvalé užívání steroidů k ​​léčbě mozkových metastáz není povoleno.
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako olaparib nebo tremelimumab.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, intersticiální plicní onemocnění, závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by mohly omezit shodu s požadavky studie, podstatně zvýšit riziko vzniku nežádoucích příhod (AE) nebo ohrozit schopnost pacienta dát písemný informovaný souhlas.
• Subjekty nesmí mít známky střevní obstrukce na zobrazení nebo symptomy odpovídající střevní obstrukci. Další zpracování k vyloučení tohoto není nutné.
• Před zahájením léčby musí být vysazeny známé silné inhibitory nebo induktory CYP3A4.

• Symptomy spojené s toxicitou (> Společná terminologická kritéria pro nežádoucí příhodu [CTCAE verze (v) 5.] stupeň 2) způsobené předchozí léčbou rakoviny, s výjimkou alopecie, vitiliga a laboratorních hodnot definovaných v kritériích pro zařazení.

  • Pacienti s neuropatií stupně >= 2 budou hodnoceni případ od případu po konzultaci s vedoucím studie.
• Pacienti, kteří dostávají jakoukoli jinou zkoumanou látku.
• Klidový elektrokardiogram (EKG) s korigovaným QT intervalem (QTc) > 470 ms ve dvou nebo více časových bodech během 24 hodin, nebo rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT. Pokud je počáteční EKG v normálních mezích, opakované EKG není nutné.
• Pacienti, kteří dříve podstoupili léčbu protilátkami proti CTLA-4.
• Krevní transfuze nejsou povoleny během 28 dnů před zařazením do studie.
• Pacienti nesmí mít známky nebo příznaky naznačující myelodysplastický syndrom nebo akutní myeloidní leukémii.
• Těhotné nebo kojící pacientky
• Příjem živých atenuovaných vakcín do 30 dnů od registrace. Poznámka: Pacienti, pokud jsou zařazeni, by neměli dostávat živé vakcíny během léčby ve studii a až 30 dnů po poslední léčebné dávce. Inaktivované vakcíny jsou povoleny.