Testowanie dodania leku immunoterapeutycznego, tremelimumabu, do leku hamującego PARP, olaparybu, w przypadku nawracającego raka jajnika, raka jajowodu lub otrzewnej

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć platynowrażliwego, nawracającego raka surowiczego lub endometrioidalnego (stopień 3) o wysokim stopniu złośliwości, pierwotnego raka otrzewnej lub jajowodu. Kwalifikują się również pacjenci z innymi typami histologicznymi, pod warunkiem, że pacjent ma znaną szkodliwą mutację germinalną lub somatyczną BRCA1 lub BRCA2 zidentyfikowaną na podstawie badań w laboratorium klinicznym. Przedłożenie wyników badań BRCA (zarodkowych i/lub somatycznych) jest wymagane u wszystkich pacjentów.
• Choroba platynowrażliwa zdefiniowana jako brak klinicznych lub radiograficznych dowodów nawrotu choroby przez > 6 miesięcy (lub 182 dni) po ostatnim otrzymaniu terapii opartej na platynie. Datę należy obliczyć na podstawie ostatniej podanej dawki terapii platyną.
• Pacjenci muszą wykazywać odpowiedź (całkowitą lub częściową) na wcześniejszą linię leczenia platyną i nie może wystąpić progresja choroby w trakcie wcześniejszej terapii opartej na platynie.
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę RECIST 1.1. Pacjenci z nawrotem biochemicznym na podstawie samych poziomów CA125 nie kwalifikują się.

• Wcześniejsza terapia:

  • Wcześniejsza chemioterapia musiała obejmować schemat pierwszego rzutu oparty na platynie z chemioterapią konsolidującą lub bez niej.
  • Dozwolona jest wcześniejsza terapia bewacyzumabem jako element leczenia pierwszego rzutu lub leczenia powtórnego.
  • Pacjenci mogli otrzymać nieograniczoną liczbę terapii opartych na platynie w warunkach nawracających.
  • Pacjenci mogli otrzymać maksymalnie jedną linię terapii nieopartą na pochodnych platyny w przypadku nawrotów. Wcześniejsza terapia hormonalna nie będzie liczona jako linia nie oparta na platynie.

  • Wcześniejsze leczenie inhibitorem PARP:

    • Pacjenci mogli nie otrzymywać wcześniej inhibitora PARP w przypadku nawrotów.
    • U kobiet z potwierdzoną mutacją zarodkową lub somatyczną BRCA1 lub BRCA2 dozwolone jest wcześniejsze zastosowanie inhibitora PARP w ramach początkowego leczenia podtrzymującego.
    • Kobiety, które otrzymały inhibitor PARP w leczeniu podtrzymującym w warunkach pierwszej linii, musiały otrzymać co najmniej jeden inny schemat chemioterapii z powodu nawrotu przed włączeniem do tego badania.
    • Pacjenci, u których wykazano progresję choroby podczas stosowania inhibitora PARP, są wykluczeni.
  • Dopuszczalna jest wcześniejsza terapia hormonalna raka jajnika, pierwotnego raka otrzewnej lub jajowodu.
• Wiek >= 18 lat.
• Masa ciała > 30 kg.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 lub 2
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) >= 1500/mcl (w ciągu 14 dni przed włączeniem)
• Płytki >= 100 000/mcl (w ciągu 14 dni przed włączeniem)

• Hemoglobina >= 10 g/dl (w ciągu 14 dni przed włączeniem)

  • Uwaga: transfuzje krwi nie są dozwolone w ciągu 28 dni przed zapisem
• Kreatynina =< 1,5 x instytucjonalna/laboratoryjna górna granica normy (GGN) (w ciągu 14 dni przed włączeniem)
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x instytucjonalna górna granica normy (GGN) (w ciągu 14 dni przed włączeniem)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) =< 3-krotność ULN w placówce (w ciągu 14 dni przed włączeniem)
• Prawidłowo kontrolowana czynność tarczycy, bez objawów dysfunkcji tarczycy i hormon tyreotropowy (TSH) w granicach normy. Terapia zastępcza tarczycy jest dozwolona w celu osiągnięcia TSH w granicach normy.
• Zgodnie z oceną lekarza prowadzącego pacjenci muszą być w stanie połykać i zatrzymywać leki doustne oraz nie mogą mieć chorób żołądkowo-jelitowych, które wykluczałyby wchłanianie olaparybu.

• Dowód na stan pomenopauzalny lub ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy u pacjentek przed menopauzą. Kobiety będą uważane za pomenopauzalne, jeśli przez 12 miesięcy nie miały miesiączki bez alternatywnej przyczyny medycznej. Obowiązują następujące wymagania dotyczące wieku:

  • Kobiety w wieku < 50 lat będą uważane za pomenopauzalne, jeśli nie będą miesiączkować przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu leczenia egzogennymi hormonami i jeśli ich poziom hormonu luteinizującego i hormonu folikulotropowego będzie mieścił się w zakresie po menopauzie dla danej instytucji lub zostały poddane chirurgicznej sterylizacji (obustronne wycięcie jajników, obustronne wycięcie jajników lub histerektomia).
  • Kobiety w wieku >= 50 lat można uznać za kobiety po menopauzie, jeśli nie miały miesiączki przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu stosowania wszystkich egzogennych terapii hormonalnych, miały menopauzę wywołaną promieniowaniem z ostatnią miesiączką > 1 rok temu, miały menopauzę wywołaną chemioterapią z ostatnią miesiączkę > 1 rok temu lub przeszła sterylizację chirurgiczną (obustronne wycięcie jajników, obustronne wycięcie jajników lub histerektomia).
  • Podawanie badanych leków (olaparib, tremelimumab) może mieć niekorzystny wpływ na ciążę i stwarza ryzyko dla płodu ludzkiego, w tym śmierć zarodka. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą wyrazić zgodę na stosowanie dwóch (2) wysoce skutecznych form antykoncepcji do 14 dni przed włączeniem (w przypadku doustnych środków antykoncepcyjnych), w trakcie leczenia i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
• Oczekiwana długość życia >= 12 tygodni.
• Pacjenci z przerzutami do mózgu kwalifikują się, jeśli kontrolne badania obrazowe mózgu po terapii ukierunkowanej na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) nie wykazują oznak progresji. Badania obrazowe muszą zostać zakończone nie później niż 14 dni przed włączeniem do badania. Ponadto pacjenci musieli zostać pomyślnie odstawieni od wspomagania sterydami. Pacjenci nie powinni otrzymywać sterydów w leczeniu przerzutów do mózgu w ciągu 14 dni przed włączeniem.
• Pacjenci zakażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) poddawani skutecznej terapii przeciwretrowirusowej z niewykrywalnym mianem wirusa w ciągu 6 miesięcy kwalifikują się do tego badania
• Przed przystąpieniem do badania pacjent lub jego prawnie upoważniony przedstawiciel musi wyrazić świadomą zgodę na badanie oraz, w przypadku pacjentów leczonych w Stanach Zjednoczonych, zgodę na ujawnienie informacji o stanie zdrowia.

Kryteria wyłączenia:

• Aktywna infekcja wymagająca antybiotykoterapii (z wyjątkiem niepowikłanych infekcji dróg moczowych), w tym gruźlica.
• Znana klinicznie istotna choroba wątroby, w tym aktywne wirusowe, alkoholowe lub inne zapalenie wątroby; i marskość wątroby. W przypadku pacjentów z objawami przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) miano wirusa HBV musi być niewykrywalne podczas leczenia supresyjnego, jeśli jest to wskazane. Pacjenci z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) w wywiadzie musieli być leczeni i wyleczeni. Pacjenci z zakażeniem HCV, którzy są obecnie w trakcie leczenia, kwalifikują się, jeśli mają niewykrywalne miano wirusa HCV.
• Terapię hormonalną ukierunkowaną na leczenie nowotworu należy przerwać co najmniej 28 dni przed włączeniem do badania. Dozwolona jest hormonalna terapia zastępcza w leczeniu objawów.
• Jakakolwiek inna terapia ukierunkowana na leczenie raka, w tym chemioterapia, środki biologiczne/celowane i środki immunologiczne, o ile nie zostanie przerwana co najmniej 28 dni przed włączeniem.
• Jakakolwiek radioterapia, o ile nie zostanie przerwana co najmniej 28 dni przed włączeniem.
• Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 28 dni przed rejestracją.

• Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed włączeniem. Następujące wyjątki od tego kryterium:

  • Donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub miejscowe zastrzyki steroidowe (tj. wstrzyknięcie dostawowe)
  • Ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika
  • Steroidy jako premedykacja w reakcjach nadwrażliwości (tj. tomografia komputerowa [CT] alergia na kontrast premedykacja).

• Pacjenci z czynną chorobą autoimmunologiczną, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. z zastosowaniem leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.

  • Pacjenci z chorobami autoimmunologicznymi (np. łuszczyca, rozległe atopowe zapalenie skóry, ciężka astma, nieswoiste zapalenie jelit [IBD], stwardnienie rozsiane [M.S.], zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie naczyń) wymagający jednoczesnego stosowania jakichkolwiek ogólnoustrojowych leków immunosupresyjnych lub steroidów są wykluczeni z badania. Kwalifikują się pacjenci z bielactwem, łagodną, ​​przerywaną astmą wymagającą jedynie okazjonalnego stosowania beta-agonisty w inhalacji lub z łagodną miejscową egzemą.
  • Każdy pacjent z allogenicznym (allo)-przeszczepem jakiegokolwiek rodzaju jest wykluczony, w tym ksenoprzeszczep zastawki serca.
  • Przewlekłe stosowanie leków immunosupresyjnych (np. ogólnoustrojowe kortykosteroidy) do leczenia raka lub chorób niezwiązanych z rakiem (tj. przewlekła obturacyjna choroba płuc [POChP]).
  • Uwaga: stałe stosowanie sterydów w leczeniu przerzutów do mózgu jest niedozwolone.
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do olaparybu lub tremelimumabu.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, śródmiąższowa choroba płuc, poważne przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe związane z biegunką lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które mogłyby ograniczać zgodność z wymaganiami badania, istotnie zwiększać ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych (AE) lub upośledzać zdolność pacjenta do wyrażenia pisemnej świadomej zgody.
• Pacjenci nie mogą mieć dowodów na niedrożność jelit w badaniu obrazowym ani objawów odpowiadających niedrożności jelit. Dodatkowe badania, aby to wykluczyć, nie są wymagane.
• Przed rozpoczęciem leczenia należy odstawić znane silne inhibitory lub induktory CYP3A4.

• Objawy związane z toksycznością (> Common Terminology Criteria for Adverse Event [CTCAE wersja (v) 5.] stopnia 2) spowodowane wcześniejszą terapią przeciwnowotworową, z wyłączeniem łysienia, bielactwa i wartości laboratoryjnych określonych w kryteriach włączenia.

  • Pacjenci z neuropatią stopnia >= 2. będą oceniani indywidualnie dla każdego przypadku po konsultacji z kierownikiem badania.
• Pacjenci otrzymujący jakikolwiek inny badany lek.
• Elektrokardiogram spoczynkowy (EKG) ze skorygowanym odstępem QT (QTc) > 470 ms w dwóch lub więcej punktach czasowych w ciągu 24 godzin lub zespół długiego QT w wywiadzie rodzinnym. Jeśli początkowe EKG mieści się w granicach normy, powtórne EKG nie jest wymagane.
• Pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali terapię przeciwciałami anty-CTLA-4.
• Transfuzje krwi są niedozwolone w ciągu 28 dni przed włączeniem do badania.
• U pacjentów nie mogą występować objawy przedmiotowe ani podmiotowe sugerujące zespół mielodysplastyczny lub ostrą białaczkę szpikową.
• Pacjenci w ciąży lub karmiący piersią
• Otrzymanie żywych atenuowanych szczepionek w ciągu 30 dni od rejestracji. Uwaga: pacjenci, jeśli zostali włączeni, nie powinni otrzymywać żywych szczepionek podczas otrzymywania badanego leku i do 30 dni po ostatniej dawce leczniczej. Dozwolone są szczepionki inaktywowane.