Тестирование добавления иммунотерапевтического препарата тремелимумаба к препарату, ингибирующему PARP, олапарибу, для лечения рецидива рака яичников, фаллопиевых труб или рака брюшины

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь чувствительный к платине рецидивирующий серозный или эндометриоидный рак высокой степени злокачественности (степень 3) яичников, первичный рак брюшины или маточной трубы. Пациенты с другими гистологическими вариантами также имеют право на участие, при условии, что у пациента есть известная вредная зародышевая или соматическая мутация BRCA1 или BRCA2, выявленная в ходе тестирования в клинической лаборатории. Предоставление результатов тестирования BRCA (зародышевых и/или соматических) требуется для всех пациентов.
• Чувствительное к платине заболевание, определяемое как отсутствие клинических или рентгенологических признаков рецидива заболевания в течение > 6 месяцев (или 182 дней) после последнего приема препаратов на основе платины. Дата должна быть рассчитана от последней введенной дозы платинотерапии.
• У пациентов должен быть ответ (полный или частичный) на их предыдущую линию терапии препаратами платины, и у них не должно быть прогрессирования в результате предшествующей терапии препаратами платины.
• Пациенты должны иметь измеримое заболевание по RECIST 1.1. Пациенты с биохимическим рецидивом, основанным только на уровне CA125, не имеют права.

• Предшествующая терапия:

  • Предшествующая химиотерапия должна включать схему первой линии на основе препаратов платины с консолидирующей химиотерапией или без нее.
  • Разрешена предварительная терапия бевацизумабом в качестве компонента основного или повторного лечения.
  • Пациенты могли получить неограниченное количество препаратов на основе платины в рецидивирующих условиях.
  • Пациенты могли получить до одной линии терапии, не основанной на платине, в рецидивирующих условиях. Предыдущая гормональная терапия не будет учитываться как эта линия, не основанная на платине.

  • Предварительное лечение ингибитором PARP:

    • Пациенты, возможно, не получали предшествующий ингибитор PARP в рецидивирующих условиях.
    • Предварительное использование ингибитора PARP в условиях предварительной поддерживающей терапии разрешено женщинам с подтвержденной зародышевой линией BRCA1 или BRCA2 или соматической мутацией.
    • Женщины, получавшие ингибитор PARP для поддерживающей терапии в условиях передовой, должны были пройти по крайней мере один другой режим химиотерапии для лечения рецидива до включения в это исследование.
    • Пациенты, у которых продемонстрировано прогрессирование заболевания во время приема ингибитора PARP, исключаются.
  • Приемлема предшествующая гормональная терапия рака яичников, первичного рака брюшины или маточной трубы.
• Возраст >= 18.
• Масса тела > 30 кг.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0, 1 или 2
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мкл (в течение 14 дней до включения)
• Тромбоциты >= 100 000/мкл (в течение 14 дней до регистрации)

• Гемоглобин >= 10 г/дл (в течение 14 дней до регистрации)

  • Примечание: переливание крови не допускается в течение 28 дней до зачисления.
• Креатинин = < 1,5 x установленный/лабораторный верхний предел нормы (ВГН) (в течение 14 дней до регистрации)
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) учреждения (в течение 14 дней до зачисления)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 3 раза выше ВГН учреждения (в течение 14 дней до зачисления)
• Адекватно контролируемая функция щитовидной железы, отсутствие симптомов дисфункции щитовидной железы и уровень тиреотропного гормона (ТТГ) в пределах нормы. Заместительная терапия щитовидной железы разрешена для достижения уровня ТТГ в пределах нормы.
• Пациенты должны быть в состоянии глотать и удерживать пероральные препараты и не иметь желудочно-кишечных заболеваний, препятствующих всасыванию олапариба, по мнению лечащего врача.

• Доказательства постменопаузального статуса или отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность для пациенток в пременопаузе. Женщины будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. Применяются следующие возрастные требования:

  • Женщины моложе 50 лет считаются находящимися в постменопаузе, если у них наблюдается аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения экзогенного гормонального лечения и если их уровни лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона находятся в постменопаузальном диапазоне для учреждения или подверглись хирургической стерилизации (двусторонняя овариэктомия, двусторонняя сальпингэктомия или гистерэктомия).
  • Женщины >= 50 лет будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов, у них была радиационно-индуцированная менопауза с последними менструациями > 1 года назад, у них была вызванная химиотерапией менопауза с последние менструации > 1 года назад или перенесенная хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия, двусторонняя сальпингэктомия или гистерэктомия).
  • Введение исследуемых препаратов (олапариб, тремелимумаб) может оказывать неблагоприятное влияние на течение беременности и представлять риск для плода человека, включая эмбриолетальность. Женщины детородного возраста (WOCBP) должны дать согласие на использование двух (2) высокоэффективных форм контрацепции не позднее чем за 14 дней до включения в исследование (для пероральных контрацептивов), во время лечения и в течение 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.
• Ожидаемая продолжительность жизни >= 12 недель.
• Пациенты с метастазами в головной мозг имеют право на участие, если последующая визуализация головного мозга после терапии, направленной на центральную нервную систему (ЦНС), не показывает признаков прогрессирования. Визуализирующие исследования должны быть завершены не позднее, чем за 14 дней до зачисления. Кроме того, пациенты должны были успешно отказаться от стероидной поддержки. Пациенты не должны были получать стероиды для лечения метастазов в головной мозг в течение 14 дней до включения в исследование.
• Пациенты с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), получающие эффективную антиретровирусную терапию с неопределяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 6 месяцев, имеют право на участие в этом испытании.
• Пациент или законно уполномоченный представитель должны предоставить информированное согласие на конкретное исследование до включения в исследование, а для пациентов, проходящих лечение в Соединенных Штатах (США), разрешение, разрешающее разглашение личной медицинской информации.

Критерий исключения:

• Активная инфекция, требующая антибактериальной терапии (за исключением неосложненных инфекций мочевыводящих путей), включая туберкулез.
• Известные клинически значимые заболевания печени, включая активный вирусный, алкогольный или другой гепатит; и цирроз. У пациентов с признаками хронического гепатита В (ВГВ) вирусная нагрузка ВГВ должна быть неопределяемой при супрессивной терапии, если она показана. Пациенты с инфекцией вируса гепатита С (ВГС) в анамнезе должны пройти лечение и вылечиться. Для пациентов с ВГС-инфекцией, которые в настоящее время проходят лечение, они имеют право на участие, если у них неопределяемая вирусная нагрузка ВГС.
• Гормональная терапия, направленная на лечение рака, должна быть прекращена как минимум за 28 дней до включения в исследование. Разрешена заместительная гормональная терапия для лечения симптомов.
• Любая другая терапия, направленная на лечение рака, включая химиотерапию, биологические / таргетные агенты и иммунологические агенты, если они не были прекращены по крайней мере за 28 дней до регистрации.
• Любая лучевая терапия, если она не была прекращена по крайней мере за 28 дней до регистрации.
• Серьезная хирургическая процедура в течение 28 дней до включения в исследование.

• Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 14 дней до регистрации. Исключениями из этого критерия являются:

  • Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местные инъекции стероидов (т. внутрисуставная инъекция)
  • Системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих 10 мг/сут преднизолона или его эквивалента
  • Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (т.е. компьютерная томография [КТ] контрастное сканирование (премедикация аллергии).

• Пациенты с активным аутоиммунным заболеванием, которым требовалось системное лечение в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.

  • Пациенты с аутоиммунными заболеваниями (например, псориаз, обширный атопический дерматит, тяжелая астма, воспалительное заболевание кишечника [ВЗК], рассеянный склероз [РС], увеит, васкулит), требующие одновременного применения каких-либо системных иммунодепрессантов или стероидов, исключаются из исследования. Пациенты с витилиго, легкой интермиттирующей астмой, требующей лишь эпизодического использования ингаляторов с бета-агонистами, или легкой локализованной экземой имеют право на участие.
  • Любой пациент с аллогенной (алло)-трансплантацией любого вида исключается, включая ксенотрансплантат сердечного клапана.
  • Хроническое употребление иммуносупрессивных препаратов (т. системные кортикостероиды) для лечения рака или не связанных с раком заболеваний (т. хроническая обструктивная болезнь легких [ХОБЛ]).
  • Примечание: постоянное использование стероидов для лечения метастазов в головной мозг не допускается.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с олапарибом или тремелимумабом.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, интерстициальное заболевание легких, серьезные хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диареей, или психические заболевания/социальные ситуации, которые могут ограничивают соблюдение требований исследования, существенно повышают риск возникновения нежелательных явлений (НЯ) или ставят под угрозу способность пациента дать письменное информированное согласие.
• У субъектов не должно быть признаков кишечной непроходимости при визуализации или симптомов, соответствующих кишечной непроходимости. Дополнительного обследования для исключения этого не требуется.
• Перед началом лечения следует прекратить прием известных мощных ингибиторов или индукторов CYP3A4.

• Симптомы, связанные с токсичностью (> Общие терминологические критерии нежелательного явления [CTCAE версия (v) 5.] степень 2), вызванные предшествующей терапией рака, за исключением алопеции, витилиго и лабораторных показателей, определенных в критериях включения.

  • Пациенты с невропатией степени >= 2 будут оцениваться в каждом конкретном случае после консультации с руководителем исследования.
• Пациенты, получающие любой другой исследуемый агент.
• Электрокардиограмма покоя (ЭКГ) с корригированным интервалом QT (QTc)> 470 мс в двух или более временных точках в течение 24-часового периода или семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT. Если исходная ЭКГ находится в пределах нормы, повторная ЭКГ не требуется.
• Пациенты, ранее получавшие терапию антителами против CTLA-4.
• Переливание крови не допускается в течение 28 дней до включения в исследование.
• У пациентов не должно быть признаков или симптомов, указывающих на миелодиспластический синдром или острый миелоидный лейкоз.
• Беременные или кормящие пациенты
• Получение живых аттенуированных вакцин в течение 30 дней после зачисления. Примечание: пациенты, если они зарегистрированы, не должны получать живые вакцины во время получения исследуемого лечения и в течение 30 дней после последней лечебной дозы. Разрешены инактивированные вакцины.