Test dell'aggiunta di un farmaco immunoterapico, Tremelimumab, al farmaco di inibizione della PARP, Olaparib, per il carcinoma ovarico ricorrente, delle tube di Falloppio o peritoneale

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere carcinoma ovarico platino-sensibile, ricorrente di alto grado sieroso o endometrioide di alto grado (grado 3), peritoneale primario o delle tube di Falloppio. Sono ammissibili anche i pazienti con altre istologie, a condizione che il paziente abbia una mutazione germinale o BRCA1 o BRCA2 somatica nota identificata attraverso test presso un laboratorio clinico. La presentazione dei risultati dei test BRCA (linea germinale e/o somatica) è richiesta per tutti i pazienti.
• Malattia sensibile al platino definita come assenza di evidenza clinica o radiografica di recidiva della malattia per > 6 mesi (o 182 giorni) dopo l'ultima assunzione della terapia a base di platino. La data deve essere calcolata dall'ultima dose somministrata di platino terapia.
• I pazienti devono aver avuto una risposta (completa o parziale) alla loro precedente linea di terapia a base di platino e non possono aver avuto una progressione attraverso una precedente terapia a base di platino.
• I pazienti devono avere una malattia misurabile RECIST 1.1. I pazienti con recidiva biochimica basata solo sui livelli di CA125 non sono idonei.

• Terapia precedente:

  • La precedente chemioterapia deve aver incluso un regime di prima linea a base di platino con o senza chemioterapia di consolidamento.
  • È consentita una precedente terapia con bevacizumab come componente del trattamento di prima linea o ricorrente.
  • I pazienti possono aver ricevuto un numero illimitato di terapie a base di platino nel setting ricorrente.
  • I pazienti possono aver ricevuto fino a una linea di terapia non a base di platino nel setting ricorrente. La precedente terapia ormonale non verrà conteggiata come questa linea non a base di platino.

  • Precedente trattamento con un inibitore di PARP:

    • I pazienti potrebbero non aver avuto un precedente inibitore di PARP nel contesto ricorrente.
    • L'uso precedente di un inibitore di PARP nell'impostazione di mantenimento iniziale è consentito per le donne con mutazione germinale o somatica BRCA1 o BRCA2 confermata.
    • Le donne che hanno ricevuto un inibitore di PARP per la terapia di mantenimento in prima linea devono aver ricevuto almeno un altro regime chemioterapico per la recidiva prima di iscriversi a questo studio.
    • Sono esclusi i pazienti che hanno dimostrato una progressione della malattia durante l'assunzione di un inibitore di PARP.
  • È accettabile una precedente terapia a base ormonale per carcinoma ovarico, peritoneale primario o delle tube di Falloppio.
• Età >= 18.
• Peso corporeo > 30 kg.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0, 1 o 2
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1.500/mcl (entro 14 giorni prima dell'arruolamento)
• Piastrine >= 100.000/mcl (entro 14 giorni prima dell'arruolamento)

• Emoglobina >= 10 g/dL (entro 14 giorni prima dell'arruolamento)

  • Nota: le trasfusioni di sangue non sono consentite nei 28 giorni precedenti l'iscrizione
• Creatinina = < 1,5 x limite superiore della norma istituzionale/di laboratorio (ULN) (entro 14 giorni prima dell'arruolamento)
• Bilirubina totale = <1,5 x limite superiore istituzionale della norma (ULN) (entro 14 giorni prima dell'arruolamento)
• Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) = < 3 volte l'ULN istituzionale (entro 14 giorni prima dell'arruolamento)
• Funzione tiroidea adeguatamente controllata, senza sintomi di disfunzione tiroidea e ormone stimolante la tiroide (TSH) entro limiti normali. La terapia sostitutiva della tiroide è consentita per raggiungere un TSH entro limiti normali.
• I pazienti devono essere in grado di deglutire e trattenere i farmaci per via orale e non avere malattie gastrointestinali che potrebbero precludere l'assorbimento di olaparib secondo il giudizio del medico curante.

• Evidenza di stato post-menopausa o test di gravidanza urinario o sierico negativo per pazienti in pre-menopausa. Le donne saranno considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Si applicano i seguenti requisiti specifici per età:

  • Le donne < 50 anni di età sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e se hanno livelli di ormone luteinizzante e di ormone follicolo-stimolante nell'intervallo post-menopausa per l'istituzione o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale o isterectomia).
  • Le donne >= 50 anni di età sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni, hanno avuto una menopausa indotta da radiazioni con l'ultima mestruazione > 1 anno fa, hanno avuto una menopausa indotta da chemioterapia con ultime mestruazioni > 1 anno fa, o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale o isterectomia).
  • La somministrazione dei farmaci in studio (olaparib, tremelimumab) può avere un effetto negativo sulla gravidanza e rappresenta un rischio per il feto umano, inclusa la letalità embrionale. Le donne in età fertile (WOCBP) devono accettare di utilizzare due (2) forme di contraccezione altamente efficaci fino a 14 giorni prima dell'arruolamento (per i contraccettivi orali), durante il trattamento e per 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
• Aspettativa di vita >= 12 settimane.
• I pazienti con metastasi cerebrali sono idonei se l'imaging cerebrale di follow-up dopo la terapia diretta al sistema nervoso centrale (SNC) non mostra alcuna evidenza di progressione. Gli studi di imaging devono essere stati completati entro e non oltre 14 giorni prima dell'arruolamento. Inoltre, i pazienti devono essere stati svezzati con successo dal supporto steroideo. I pazienti non devono aver ricevuto steroidi per il trattamento delle metastasi cerebrali nei 14 giorni precedenti l'arruolamento.
• I pazienti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile entro 6 mesi sono eleggibili per questo studio
• Il paziente o un rappresentante legalmente autorizzato deve fornire il consenso informato specifico per lo studio prima dell'ingresso nello studio e, per i pazienti trattati negli Stati Uniti (USA), l'autorizzazione che consente il rilascio di informazioni sanitarie personali.

Criteri di esclusione:

• Infezione attiva che richiede terapia antibiotica (ad eccezione delle infezioni del tratto urinario non complicate), inclusa la tubercolosi.
• Malattia epatica clinicamente significativa nota, inclusa epatite virale attiva, alcolica o di altro tipo; e cirrosi. Per i pazienti con evidenza di infezione da virus dell'epatite B cronica (HBV), la carica virale dell'HBV non deve essere rilevabile con la terapia soppressiva, se indicata. I pazienti con una storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV) devono essere stati trattati e curati. Per i pazienti con infezione da HCV che sono attualmente in trattamento, sono ammissibili se hanno una carica virale HCV non rilevabile.
• La terapia ormonale diretta al trattamento del cancro deve essere interrotta almeno 28 giorni prima dell'arruolamento. È consentita la terapia ormonale sostitutiva per la gestione dei sintomi.
• Qualsiasi altra terapia diretta al trattamento del cancro, inclusi chemioterapia, agenti biologici/mirati e agenti immunologici, a meno che non venga interrotta almeno 28 giorni prima dell'arruolamento.
• Qualsiasi radioterapia a meno che non venga interrotta almeno 28 giorni prima dell'arruolamento.
• Procedura chirurgica maggiore entro 28 giorni prima dell'arruolamento.

• Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressivi entro 14 giorni prima dell'arruolamento. Fanno eccezione a questo criterio:

  • Steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezioni locali di steroidi (ad es. iniezione intrarticolare)
  • Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a 10 mg/die di prednisone o suo equivalente
  • Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (es. tomografia computerizzata [TC] scansione premedicazione allergia con contrasto).

• Pazienti con malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (vale a dire, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.

  • I pazienti con malattia autoimmune (ad es. Psoriasi, dermatite atopica estesa, asma grave, malattia infiammatoria intestinale [IBD], sclerosi multipla [SM], uveite, vasculite) che richiedono l'uso concomitante di qualsiasi immunosoppressore sistemico o steroidi sono esclusi dallo studio. Sono ammissibili i pazienti con vitiligine, asma lieve e intermittente che richiedono solo l'uso occasionale di beta-agonisti per inalazione o lieve eczema localizzato.
  • Qualsiasi paziente con un (allo)-trapianto allogenico di qualsiasi tipo è escluso, compresa la valvola cardiaca xenotrapianto.
  • Uso cronico di farmaci immunosoppressori (es. corticosteroidi sistemici) per la gestione del cancro o di malattie non correlate al cancro (ad es. broncopneumopatia cronica ostruttiva [BPCO]).
  • Nota: non è consentito l'uso continuato di steroidi per la gestione delle metastasi cerebrali.
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a olaparib o tremelimumab.
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione incontrollata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, malattia polmonare interstiziale, gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea o malattie psichiatriche/situazioni sociali che potrebbero limitare la conformità ai requisiti dello studio, aumentare sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi (AE) o compromettere la capacità del paziente di fornire il consenso informato scritto.
• I soggetti non devono avere evidenza di ostruzione intestinale all'imaging o sintomi coerenti con un'ostruzione intestinale. Non è necessario un lavoro aggiuntivo per escluderlo.
• Potenti inibitori o induttori noti del CYP3A4 devono essere interrotti prima di iniziare il trattamento.

• Sintomi associati a tossicità (> Common Terminology Criteria for Adverse Event [CTCAE versione (v) 5.] grado 2) causati da precedente terapia antitumorale, esclusi alopecia, vitiligine e i valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione.

  • I pazienti con neuropatia di grado >= 2 saranno valutati caso per caso dopo aver consultato il Presidente dello studio.
• Pazienti che stanno ricevendo qualsiasi altro agente sperimentale.
• Elettrocardiogramma a riposo (ECG) con intervallo QT corretto (QTc) > 470 msec su due o più punti temporali entro un periodo di 24 ore o una storia familiare di sindrome del QT lungo. Se un ECG iniziale rientra nei limiti normali, non è necessario ripetere l'ECG.
• Pazienti che hanno ricevuto in precedenza una terapia con anticorpi anti-CTLA-4.
• Le trasfusioni di sangue non sono consentite nei 28 giorni precedenti l'iscrizione allo studio.
• I pazienti non devono presentare segni o sintomi suggestivi di sindrome mielodisplastica o leucemia mieloide acuta.
• Pazienti in gravidanza o in allattamento
• Ricezione di vaccini vivi attenuati entro 30 giorni dall'arruolamento. Nota: i pazienti, se arruolati, non devono ricevere vaccini vivi durante il trattamento in studio e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di trattamento. Sono consentiti i vaccini inattivati.