Testando a adição de um medicamento de imunoterapia, Tremelimumab, ao medicamento de inibição de PARP, Olaparib, para câncer recorrente de ovário, trompas de falópio ou peritônio

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter câncer recorrente de alto grau seroso ou endometrióide de alto grau (grau 3) sensível à platina, de ovário, peritoneal primário ou câncer de trompa de Falópio. Pacientes com outras histologias também são elegíveis, desde que o paciente tenha uma linhagem germinativa deletéria conhecida ou uma mutação somática BRCA1 ou BRCA2 identificada por meio de testes em um laboratório clínico. A apresentação dos resultados dos testes de BRCA (linhagem germinativa e/ou somática) é necessária para todos os pacientes.
• Doença sensível à platina definida como nenhuma evidência clínica ou radiográfica de recorrência da doença por > 6 meses (ou 182 dias) após o último recebimento de terapia à base de platina. A data deve ser calculada a partir da última dose administrada da terapia de platina.
• Os pacientes devem ter tido resposta (completa ou parcial) à sua linha anterior de terapia de platina e não podem ter tido progressão por meio de terapia anterior à base de platina.
• Os pacientes devem ter doença mensurável RECIST 1.1. Pacientes com recorrência bioquímica com base apenas nos níveis de CA125 não são elegíveis.

• Terapia prévia:

  • A quimioterapia anterior deve incluir um regime de primeira linha baseado em platina com ou sem quimioterapia de consolidação.
  • A terapia prévia com bevacizumabe como um componente da linha de frente ou tratamento recorrente é permitida.
  • Os pacientes podem ter recebido um número ilimitado de terapias à base de platina no cenário recorrente.
  • Os pacientes podem ter recebido até uma linha de terapia não baseada em platina no cenário recorrente. A terapia hormonal anterior não será contada como esta linha não baseada em platina.

  • Tratamento prévio com um inibidor de PARP:

    • Os pacientes podem não ter tido um inibidor de PARP anterior no cenário recorrente.
    • O uso prévio de um inibidor de PARP no cenário de manutenção inicial é permitido para mulheres com uma linhagem germinativa BRCA1 ou BRCA2 confirmada ou mutação somática.
    • As mulheres que receberam um inibidor de PARP para terapia de manutenção na linha de frente devem ter recebido pelo menos um outro regime de quimioterapia para recorrência antes de se inscreverem neste estudo.
    • Os pacientes que demonstraram progressão da doença durante o uso de um inibidor de PARP são excluídos.
  • A terapia hormonal prévia para câncer de ovário, peritoneal primário ou de trompas de falópio é aceitável.
• Idade >= 18.
• Peso corporal > 30 kg.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1.500/mcl (dentro de 14 dias antes da inscrição)
• Plaquetas >= 100.000/mcl (dentro de 14 dias antes da inscrição)

• Hemoglobina >= 10 g/dL (dentro de 14 dias antes da inscrição)

  • Nota: as transfusões de sangue não são permitidas nos 28 dias anteriores à inscrição
• Creatinina =< 1,5 x limite superior do normal (LSN) institucional/laboratorial (dentro de 14 dias antes da inscrição)
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior normal institucional (LSN) (dentro de 14 dias antes da inscrição)
• Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) = < 3 vezes LSN institucional (dentro de 14 dias antes da inscrição)
• Função tireoidiana adequadamente controlada, sem sintomas de disfunção tireoidiana e hormônio estimulante da tireoide (TSH) dentro dos limites normais. A terapia de reposição da tireoide é permitida para atingir um TSH dentro dos limites normais.
• Os pacientes devem ser capazes de engolir e reter medicamentos orais e não ter doenças gastrointestinais que impeçam a absorção de olaparibe, conforme julgado pelo médico assistente.

• Evidência de status pós-menopausa ou teste de gravidez urinário ou sérico negativo para pacientes na pré-menopausa. As mulheres serão consideradas pós-menopáusicas se tiverem estado amenorreicas durante 12 meses sem uma causa médica alternativa. Os seguintes requisitos específicos de idade se aplicam:

  • Mulheres < 50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção dos tratamentos hormonais exógenos e se tivessem níveis de hormônio luteinizante e hormônio folículo-estimulante na faixa pós-menopausa para a instituição ou submetidas à esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral, salpingectomia bilateral ou histerectomia).
  • Mulheres >= 50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos, tivessem menopausa induzida por radiação com última menstruação > 1 ano atrás, tivessem menopausa induzida por quimioterapia com última menstruação > 1 ano atrás, ou submetida a esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral, salpingectomia bilateral ou histerectomia).
  • A administração dos medicamentos do estudo (olaparibe, tremelimumabe) pode ter um efeito adverso na gravidez e representa um risco para o feto humano, incluindo letalidade embrionária. As mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem concordar em usar duas (2) formas altamente eficazes de contracepção até 14 dias antes da inscrição (para contraceptivos orais), durante o tratamento e por 6 meses após a última dose da medicação do estudo.
• Expectativa de vida >= 12 semanas.
• Os pacientes com metástases cerebrais são elegíveis se a imagem cerebral de acompanhamento após a terapia dirigida ao sistema nervoso central (SNC) não mostrar evidência de progressão. Os estudos de imagem devem ter sido concluídos até 14 dias antes da inscrição. Além disso, os pacientes devem ter sido retirados com sucesso do suporte de esteroides. Os pacientes não deveriam ter recebido esteróides para o tratamento de metástases cerebrais nos 14 dias anteriores à inscrição.
• Pacientes infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia anti-retroviral eficaz com carga viral indetectável dentro de 6 meses são elegíveis para este estudo
• O paciente ou um representante legalmente autorizado deve fornecer consentimento informado específico do estudo antes da entrada no estudo e, para pacientes tratados nos Estados Unidos (EUA), autorização permitindo a liberação de informações pessoais de saúde.

Critério de exclusão:

• Infecção ativa que requer antibioticoterapia (exceto para infecções não complicadas do trato urinário), incluindo tuberculose.
• Doença hepática clinicamente significativa conhecida, incluindo hepatite viral, alcoólica ou outra hepatite ativa; e cirrose. Para pacientes com evidência de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (VHB), a carga viral do VHB deve ser indetectável na terapia supressiva, se indicada. Pacientes com histórico de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) devem ter sido tratados e curados. Para pacientes com infecção por HCV que estão atualmente em tratamento, eles são elegíveis se tiverem uma carga viral de HCV indetectável.
• A terapia hormonal direcionada ao tratamento do câncer deve ser descontinuada pelo menos 28 dias antes da inscrição. A terapia de reposição hormonal para controle dos sintomas é permitida.
• Qualquer outra terapia direcionada ao tratamento do câncer, incluindo quimioterapia, agentes biológicos/direcionados e agentes imunológicos, a menos que seja descontinuada pelo menos 28 dias antes da inscrição.
• Qualquer terapia de radiação, a menos que seja descontinuada pelo menos 28 dias antes da inscrição.
• Grande procedimento cirúrgico dentro de 28 dias antes da inscrição.

• Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora dentro de 14 dias antes da inscrição. As seguintes são exceções a este critério:

  • Esteroides tópicos, intranasais, inalatórios ou injeções locais de esteroides (ou seja, injeção intra-articular)
  • Corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas não superiores a 10mg/dia de prednisona ou seu equivalente
  • Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (i.e. pré-medicação para alergia a tomografia computadorizada [TC]).

• Pacientes com doença autoimune ativa que requer tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (isto é, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.

  • Pacientes com doença autoimune (por exemplo, psoríase, dermatite atópica extensa, asma grave, doença inflamatória intestinal [DII], esclerose múltipla [MS], uveíte, vasculite) que requerem uso concomitante de qualquer imunossupressor sistêmico ou esteroides são excluídos do estudo. Pacientes com vitiligo, asma leve e intermitente que requerem apenas uso ocasional de inalador beta-agonista ou eczema localizado leve são elegíveis.
  • Qualquer paciente com transplante alogênico (alo) de qualquer tipo é excluído, incluindo válvula cardíaca de xenoenxerto.
  • Uso crônico de drogas imunossupressoras (i.e. corticosteróides sistêmicos) para o tratamento de câncer ou doenças não relacionadas ao câncer (ou seja, doença pulmonar obstrutiva crônica [DPOC]).
  • Observação: o uso contínuo de esteroides para o tratamento de metástases cerebrais não é permitido.
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a olaparibe ou tremelimumabe.
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, angina de peito instável, arritmia cardíaca, doença pulmonar intersticial, condições gastrointestinais crônicas graves associadas a diarreia ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitar a conformidade com os requisitos do estudo, aumentar substancialmente o risco de incorrer em eventos adversos (EAs) ou comprometer a capacidade do paciente de fornecer consentimento informado por escrito.
• Os indivíduos não devem ter evidências de obstrução intestinal em exames de imagem ou sintomas consistentes com uma obstrução intestinal. Não é necessária uma avaliação adicional para descartar isso.
• Os inibidores ou indutores potentes do CYP3A4 conhecidos devem ser descontinuados antes do início do tratamento.

• Sintomas associados a toxicidades (> Critérios de terminologia comum para evento adverso [CTCAE versão (v) 5.] grau 2) causados ​​por terapia oncológica anterior, excluindo alopecia, vitiligo e os valores laboratoriais definidos nos critérios de inclusão.

  • Os pacientes com neuropatia de grau >= 2 serão avaliados caso a caso após consulta com o Presidente do Estudo.
• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental.
• Eletrocardiograma (ECG) de repouso com intervalo QT corrigido (QTc) > 470 ms em dois ou mais pontos de tempo em um período de 24 horas ou história familiar de síndrome do QT longo. Se um ECG inicial estiver dentro dos limites normais, não é necessário repetir o ECG.
• Pacientes que receberam terapia de anticorpo anti-CTLA-4 anteriormente.
• Transfusões de sangue não são permitidas dentro de 28 dias antes da inscrição no estudo.
• Os pacientes não devem apresentar sinais ou sintomas sugestivos de síndrome mielodisplásica ou leucemia mielóide aguda.
• Pacientes grávidas ou lactantes
• Recebimento de vacinas vivas atenuadas até 30 dias após a inscrição. Observação: os pacientes, se inscritos, não devem receber vacinas vivas durante o tratamento do estudo e até 30 dias após a última dose do tratamento. Vacinas inativadas são permitidas.