Test af tilsætning af et immunterapilægemiddel, tremelimumab, til PARP-hæmmende lægemiddel, Olaparib, for tilbagevendende kræft i æggestokkene, æggelederen eller peritonealkræft

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have platinfølsom, tilbagevendende højgradig serøs eller højgradig endometrioid (grad 3) ovarie-, primær peritoneal- eller æggeledercancer. Patienter med andre histologier er også kvalificerede, forudsat at patienten har en kendt skadelig kimlinje eller somatisk BRCA1- eller BRCA2-mutation identificeret ved test på et klinisk laboratorium. Indsendelse af BRCA-testresultater (kimlinie og/eller somatisk) er påkrævet for alle patienter.
• Platinfølsom sygdom defineret som ingen klinisk eller radiografisk evidens for sygdomsgentagelse i > 6 måneder (eller 182 dage) efter sidste modtagelse af platinbaseret behandling. Datoen skal beregnes ud fra den sidst administrerede dosis platinbehandling.
• Patienterne skal have haft respons (helt eller delvist) på deres tidligere platinbehandlingslinje og kan ikke have haft progression gennem tidligere platinbaseret behandling.
• Patienter skal have RECIST 1.1 målbar sygdom. Patienter med biokemisk recidiv baseret på CA125-niveauer alene er ikke kvalificerede.

• Tidligere terapi:

  • Forudgående kemoterapi skal have omfattet et førstelinjes platinbaseret regime med eller uden konsolideringskemoterapi.
  • Forudgående behandling med bevacizumab som en del af frontlinjebehandling eller tilbagevendende behandling er tilladt.
  • Patienter kan have modtaget et ubegrænset antal platin-baserede behandlinger i den tilbagevendende indstilling.
  • Patienter kan have modtaget op til én ikke-platinbaseret behandlingslinje i den tilbagevendende indstilling. Tidligere hormonbehandling tæller ikke med som denne ikke-platinbaserede linje.

  • Tidligere behandling med en PARP-hæmmer:

    • Patienter har muligvis ikke haft en tidligere PARP-hæmmer i den tilbagevendende indstilling.
    • Forudgående brug af en PARP-hæmmer i forudgående vedligeholdelsesindstilling er tilladt for kvinder med en bekræftet BRCA1- eller BRCA2-kimlinje eller somatisk mutation.
    • Kvinder, der modtog en PARP-hæmmer til vedligeholdelsesbehandling i frontlinjeindstillingen, skal have modtaget mindst én anden kemoterapikur for recidiv, før de tilmeldes dette forsøg.
    • Patienter, der påviste sygdomsprogression, mens de var på en PARP-hæmmer, er udelukket.
  • Forudgående hormonbaseret behandling for ovarie-, primær peritoneal- eller æggelederkræft er acceptabel.
• Alder >= 18.
• Kropsvægt > 30 kg.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0, 1 eller 2
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1.500/mcl (inden for 14 dage før tilmelding)
• Blodplader >= 100.000/mcl (inden for 14 dage før tilmelding)

• Hæmoglobin >= 10 g/dL (inden for 14 dage før tilmelding)

  • Bemærk: blodtransfusioner er ikke tilladt inden for 28 dage før tilmelding
• Kreatinin =< 1,5 x institutionel/laboratorie øvre normalgrænse (ULN) (inden for 14 dage før tilmelding)
• Total bilirubin =< 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN) (inden for 14 dage før tilmelding)
• Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) =< 3 gange institutionel ULN (inden for 14 dage før tilmelding)
• Tilstrækkelig kontrolleret skjoldbruskkirtelfunktion uden symptomer på skjoldbruskkirteldysfunktion og thyreoideastimulerende hormon (TSH) inden for normale grænser. Thyroidea substitutionsterapi er tilladt for at opnå et TSH inden for normale grænser.
• Patienter skal være i stand til at sluge og beholde oral medicin og ikke have mave-tarmsygdomme, der vil udelukke absorption af olaparib som vurderet af den behandlende læge.

• Bevis på postmenopausal status eller negativ urin- eller serumgraviditetstest for præmenopausale patienter. Kvinder vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoré i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag. Følgende aldersspecifikke krav gælder:

  • Kvinder < 50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af eksogene hormonbehandlinger, og hvis de har luteiniserende hormon og follikelstimulerende hormonniveauer i det postmenopausale område for institutionen eller gennemgik kirurgisk sterilisation (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).
  • Kvinder >= 50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger, haft strålingsinduceret overgangsalder med sidste menopause for > 1 år siden, haft kemoterapi-induceret overgangsalder med sidste menstruation for > 1 år siden, eller gennemgik kirurgisk sterilisation (bilateral oophorektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).
  • Administration af undersøgelseslægemidler (olaparib, tremelimumab) kan have en negativ virkning på graviditet og udgøre en risiko for det menneskelige foster, herunder embryodød. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal acceptere at bruge to (2) højeffektive former for prævention fra op til 14 dage før tilmelding (for orale præventionsmidler), under behandlingen og i 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin.
• Forventet levetid >= 12 uger.
• Patienter med hjernemetastaser er kvalificerede, hvis opfølgende hjernebilleddannelse efter centralnervesystem (CNS)-styret terapi ikke viser tegn på progression. Billeddiagnostiske undersøgelser skal være afsluttet senest 14 dage før tilmelding. Derudover skal patienter med succes være blevet vænnet fra steroidstøtte. Patienter bør ikke have modtaget steroider til behandling af hjernemetastaser inden for 14 dage før indskrivning.
• Humant immundefektvirus (HIV)-inficerede patienter i effektiv antiretroviral behandling med upåviselig viral belastning inden for 6 måneder er kvalificerede til dette forsøg
• Patienten eller en juridisk autoriseret repræsentant skal give undersøgelsesspecifikt informeret samtykke forud for undersøgelsens deltagelse og, for patienter behandlet i USA (USA), godkendelse, der tillader frigivelse af personlige helbredsoplysninger.

Ekskluderingskriterier:

• Aktiv infektion, der kræver antibiotikabehandling (bortset fra ukomplicerede urinvejsinfektioner), inklusive tuberkulose.
• Kendt klinisk signifikant leversygdom, herunder aktiv viral, alkoholisk eller anden hepatitis; og skrumpelever. For patienter med tegn på kronisk hepatitis B-virus (HBV)-infektion skal HBV-virusmængden være upåviselig ved suppressiv terapi, hvis indiceret. Patienter med en historie med hepatitis C-virus (HCV)-infektion skal være blevet behandlet og helbredt. For patienter med HCV-infektion, som i øjeblikket er i behandling, er de berettigede, hvis de har en upåviselig HCV-virusbelastning.
• Hormonbehandling rettet mod behandling af kræften skal seponeres mindst 28 dage før indskrivning. Hormonerstatningsbehandling til symptombehandling er tilladt.
• Enhver anden terapi rettet mod behandling af canceren, herunder kemoterapi, biologiske/målrettede midler og immunologiske midler, medmindre den seponeres mindst 28 dage før indskrivning.
• Enhver strålebehandling, medmindre den er afbrudt mindst 28 dage før tilmelding.
• Større kirurgisk indgreb inden for 28 dage før tilmelding.

• Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før indskrivning. Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

  • Intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokale steroidinjektioner (dvs. intraartikulær injektion)
  • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, der ikke må overstige 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende
  • Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (dvs. computertomografi [CT] scanning kontrastallergi præmedicinering).

• Patienter med aktiv autoimmun sygdom, som har krævet systemisk behandling inden for de sidste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Substitutionsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.

  • Patienter med autoimmun sygdom (f.eks. psoriasis, omfattende atopisk dermatitis, svær astma, inflammatorisk tarmsygdom [IBD], multipel sklerose [M.S.], uveitis, vaskulitis), der kræver samtidig brug af systemiske immunsuppressiva eller steroider, er udelukket fra undersøgelsen. Patienter med vitiligo, mild, intermitterende astma, der kun kræver lejlighedsvis brug af beta-agonist-inhalator, eller let lokaliseret eksem er kvalificerede.
  • Enhver patient med en allogen (allo)-transplantation af enhver art er udelukket, inklusive xenograft hjerteklap.
  • Kronisk brug af immunsuppressive lægemidler (dvs. systemiske kortikosteroider) til behandling af cancer eller ikke-kræftrelaterede sygdomme (dvs. kronisk obstruktiv lungesygdom [KOL]).
  • Bemærk: igangværende steroidbrug til behandling af hjernemetastaser er ikke tilladt.
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som olaparib eller tremelimumab.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiel lungesygdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstande forbundet med diarré eller psykiatrisk sygdom, der ville/social sygdom begrænse overholdelse af undersøgelseskravene, øge risikoen for at pådrage sig uønskede hændelser (AE'er) væsentligt eller kompromittere patientens evne til at give skriftligt informeret samtykke.
• Forsøgspersoner må ikke have tegn på tarmobstruktion på billeddiagnostik eller symptomer, der stemmer overens med en tarmobstruktion. Yderligere oparbejdning for at udelukke dette er ikke påkrævet.
• Kendte potente CYP3A4-hæmmere eller -induktorer skal seponeres, før behandlingen påbegyndes.

• Symptomer forbundet med toksicitet (> almindelige terminologikriterier for uønskede hændelser [CTCAE version (v) 5.] grad 2) forårsaget af tidligere cancerbehandling, ekskl. alopeci, vitiligo og laboratorieværdierne defineret i inklusionskriterierne.

  • Patienter med grad >= 2 neuropati vil blive evalueret fra sag til sag efter samråd med studielederen.
• Patienter, der modtager et andet forsøgsmiddel.
• Hvile-elektrokardiogram (EKG) med korrigeret QT-interval (QTc) > 470 msek på to eller flere tidspunkter inden for en 24-timers periode eller en familiehistorie med langt QT-syndrom. Hvis et indledende EKG er inden for normale grænser, er et gentaget EKG ikke påkrævet.
• Patienter, der tidligere har modtaget anti-CTLA-4 antistofbehandling.
• Blodtransfusioner er ikke tilladt inden for 28 dage før tilmelding til studiet.
• Patienter må ikke have tegn eller symptomer, der tyder på myelodysplastisk syndrom eller akut myeloid leukæmi.
• Gravide eller ammende patienter
• Modtagelse af levende svækkede vacciner inden for 30 dage efter tilmelding. Bemærk: Patienter, hvis de er tilmeldt, bør ikke modtage levende vacciner, mens de modtager undersøgelsesbehandling og op til 30 dage efter den sidste behandlingsdosis. Inaktiverede vacciner er tilladt.