Manejo del Cáncer de Próstata Oligoprogresivo Resistente a la Castración (PCS X)

Criterios de inclusión (Parte 1):

• Adenocarcinoma de próstata confirmado histológicamente sin diferenciación neuroendocrina o características de células pequeñas;

• M0CRPC al ingreso al estudio definido de la siguiente manera:

  1. Terapia continua de privación de andrógenos con un agonista de LHRH u orquiectomía bilateral (es decir, castración quirúrgica o médica);
  2. Nivel de testosterona sérica ≤ 1,7 nmol/L (50 ng/dL) en la visita de Selección;
  3. Progresión del PSA definida por un mínimo de dos niveles subsiguientes de PSA en aumento con un intervalo de ≥ 1 semana entre cada determinación. Los pacientes que recibieron un antiandrógeno deben tener progresión después de la suspensión (≥ 4 semanas desde la última flutamida o ≥ 6 semanas desde la última bicalutamida o nilutamida). El valor de PSA en la visita de selección debe ser ≥ 2 μg/L (2 ng/mL)
  4. Tiempo de duplicación de PSA de 10 meses o menos,
  5. M0 evaluado por imagen convencional (CT/MRI + gammagrafía ósea).
• Se permite la quimioterapia citotóxica previa para el cáncer de próstata en un entorno adyuvante posterior a la terapia radical;
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-1 o estado funcional de Karnofsky > 80 % o superior;
• Esperanza de vida estimada de ≥ 6 meses;
• Capacidad para tragar el fármaco del estudio entero y cumplir con el estudio.
• Los pacientes no deben haber estado expuestos previamente a otros ARAT (abiraterona, enzalutamida, apalutamida)

Criterios de inclusión (Parte 2):

• ≤ 5 sitios metastásicos (en imágenes convencionales);
• ≤ 4 tumores dentro de cualquier sistema de órganos dado, excluyendo el cerebro (por ejemplo, hasta 4 metástasis óseas o 4 metástasis pulmonares);
• Todos los sitios de la enfermedad deben ser susceptibles de SBRT sin antecedentes de metástasis irradiadas (se permite la exposición a la radiación antes del desarrollo de las metástasis siempre que la exposición a la radiación no esté destinada a las metástasis. Por ejemplo, si hay radiación pélvica previa a la próstata y se desarrolla una metástasis ilíaca posterior dentro del campo de radiación pélvica previamente irradiado, entonces la metástasis ilíaca sería elegible según la política y la práctica de la institución);
• En el caso de una lesión sospechosa en una ubicación inusual, como los ganglios linfáticos torácicos o pulmonares (sin otros ganglios linfáticos abdominales), se recomienda encarecidamente una biopsia o una imagen de confirmación;

Criterios de exclusión (Parte 1):

• Enfermedad, infección o comorbilidad concurrentes graves que, a juicio del investigador, harían que el paciente no fuera apto para la inscripción;
• La presencia de metástasis a distancia, incluidas las tratadas previamente (estadio clínico M1) es exclusiva, sin embargo, la enfermedad ganglionar pélvica aislada por debajo de la bifurcación ilíaca (estadio clínico N1) no es un criterio de exclusión.
• Antecedentes de otra neoplasia maligna en los 5 años anteriores que no sea cáncer de piel no melanoma tratado curativamente;
• Recuento absoluto de neutrófilos < 1500/μl, recuento de plaquetas < 100 000/μl o hemoglobina < 5,6 mmol/l (9 g/dl) en la visita de selección (NOTA: es posible que los pacientes no hayan recibido ningún factor de crecimiento en un plazo de 7 días o transfusiones de sangre en 28 días de los valores de laboratorio hematológicos obtenidos en la visita de Selección);
• alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) > 2,5 veces el límite superior normal y bilirrubina total > 1,5 veces el límite superior normal en la visita de selección;
• Creatinina > 2 veces el límite superior de lo normal en la visita de Selección;

• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa que incluye:

  1. Accidente cerebrovascular o infarto de miocardio dentro de los 6 meses;
  2. Angina no controlada dentro de los 6 meses;
  3. Injerto de derivación de arteria coronaria/periférica dentro de los 6 meses;
  4. Insuficiencia cardíaca congestiva clase 3 o 4 de la New York Heart Association (NYHA), o pacientes con antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva clase 3 o 4 de la NYHA en el pasado, a menos que un ecocardiograma de detección o una exploración de adquisición multigatillada realizada dentro de los tres meses dé como resultado una insuficiencia cardíaca izquierda. fracción de eyección ventricular que es ≥ 45%;
  5. Antecedentes de bloqueo cardíaco Mobitz II de segundo o tercer grado sin un marcapasos permanente;
  6. Hipertensión no controlada indicada por una PA sistólica en reposo ≥160 mmHg o una PA diastólica ≥100 mmHg en la selección. Los pacientes pueden volver a ser evaluados después de los ajustes de los medicamentos antihipertensivos;
  7. bradicardia indicada por una frecuencia cardíaca de < 50 latidos por minuto en el ECG de detección;
• Trastorno gastrointestinal o procedimiento que se espera que interfiera significativamente con la absorción (p. ej., gastrectomía, úlcera péptica activa en los últimos 3 meses);
• Cirugía mayor dentro de las 4 semanas posteriores a la inscripción (visita del día 1);
• Hepatitis viral activa, virus de la inmunodeficiencia humana activa (VIH) o enfermedad hepática crónica
• Uso de analgésicos opiáceos (ej. morfina, fentanilo, etc.) para el dolor del cáncer de próstata dentro de las 4 semanas posteriores a la inscripción (visita del día 1). Esto no se aplica a los medicamentos que no son morfina, como la codeína;
• Radioterapia para el tratamiento del tumor primario dentro de las 3 semanas posteriores a la inscripción (visita del día 1);
• Terapia de radiación o radionúclidos para el tratamiento de metástasis;
• Enfermedad primaria no tratada;
• Pacientes con cáncer de próstata sin tratamiento previo con hormonas;
• Tratamiento con estrógenos o inhibidores de AR (bicalutamida, flutamida, nilutamida, acetato de ciproterona) dentro de las 4 semanas posteriores a la inscripción (visita del día 1);
• Tratamiento con terapia biológica sistémica para el cáncer de próstata (que no sean agentes dirigidos al hueso aprobados y terapia con análogos de GnRH) u otros agentes con actividad antitumoral dentro de las 4 semanas posteriores a la inscripción (visita del día 1);
• Uso previo de un agente en investigación que bloquea la síntesis de andrógenos (p. ej., acetato de abiraterona, enzalutamida, apalutamida, TAK-700, TAK-683, TAK-448) o se dirige al receptor de andrógenos (p. ej., BMS 641988) en ensayos clínicos;
• Participación en un ensayo clínico previo de darolutamida, donde el paciente ha recibido darolutamida. Si el paciente ha recibido placebo y se sabe, es posible que esto no se aplique;
• Contraindicaciones conocidas o sospechadas o hipersensibilidad a darolutamida o agonistas de GnRH o cualquiera de los componentes de las formulaciones;
• Uso de un agente en investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la inscripción (visita del día 1);
• Uso de productos a base de hierbas que pueden tener actividad hormonal contra el cáncer de próstata y/o que se sabe que reducen los niveles de PSA (p. ej., palma enana americana) o corticosteroides sistémicos superiores al equivalente de 10 mg de prednisona por día dentro de las cuatro semanas posteriores a la inscripción (Día 1 visita);
• Cualquier condición o razón que, en opinión del Investigador, interfiere con la capacidad del paciente para participar en el ensayo, que pone al paciente en un riesgo indebido o complica la interpretación de los datos de seguridad;
• Incapaz de tragar los medicamentos del estudio y cumplir con los requisitos del estudio

Criterios de exclusión (Parte 2):

• Metástasis cerebral conocida o sospechada o enfermedad leptomeníngea activa;
• > 5 metástasis;
• Más de 4 metástasis en el mismo órgano;
• Pacientes considerados para SBRT en antecedentes previos de radioterapia en la misma área.