Manejo do Câncer de Próstata Resistente à Castração Oligoprogressiva (PCS X)

Critérios de inclusão (parte 1):

• Adenocarcinoma da próstata confirmado histologicamente sem diferenciação neuroendócrina ou características de pequenas células;

• M0CRPC na entrada do estudo definido da seguinte forma:

  1. Terapia de privação de androgênio em andamento com um agonista de LHRH ou orquiectomia bilateral (ou seja, castração cirúrgica ou médica);
  2. Nível sérico de testosterona ≤ 1,7 nmol/L (50 ng/dL) na visita de triagem;
  3. Progressão do PSA definida por um mínimo de dois aumentos subsequentes dos níveis de PSA com um intervalo de ≥ 1 semana entre cada determinação. Os pacientes que receberam um antiandrógeno devem ter progressão após a retirada (≥ 4 semanas desde a última flutamida ou ≥ 6 semanas desde a última bicalutamida ou nilutamida). O valor de PSA na visita de triagem deve ser ≥ 2 μg/L (2 ng/mL)
  4. Tempo de duplicação do PSA de 10 meses ou menos,
  5. M0 avaliado por imagem convencional (TC/RM + cintilografia óssea).
• Quimioterapia citotóxica prévia para câncer de próstata em contexto adjuvante após terapia radical é permitida;
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1 ou status de desempenho de Karnofsky > 80% ou superior;
• Esperança de vida estimada ≥ 6 meses;
• Capacidade de engolir o medicamento do estudo inteiro e cumprir o estudo.
• Os pacientes não deveriam ter sido previamente expostos a outros ARATs (Abiraterona, Enzalutamida, Apalutamida)

Critérios de inclusão (parte 2):

• ≤ 5 locais metastáticos (na imagem convencional);
• ≤ 4 tumores em qualquer sistema de órgãos, excluindo o cérebro (por exemplo, até 4 metástases ósseas ou 4 metástases pulmonares);
• Todos os locais da doença devem ser passíveis de SBRT sem história de metástases sendo irradiadas (a exposição à radiação antes do desenvolvimento das metástases é permitida, desde que a exposição à radiação não tenha sido destinada às metástases. Por exemplo, se houver radiação pélvica anterior para a próstata e uma metástase ilíaca subsequente se desenvolver dentro do campo de radiação pélvica previamente irradiado, então a metástase ilíaca seria elegível de acordo com a política e prática da instituição);
• No caso de uma lesão suspeita em um local incomum, como pulmão ou linfonodos torácicos (sem outros linfonodos abdominais), uma imagem confirmatória ou biópsia é fortemente recomendada;

Critérios de Exclusão (Parte 1):

• Doença grave concomitante, infecção ou comorbidade que, na opinião do investigador, tornaria o paciente inadequado para inscrição;
• A presença de metástase à distância, inclusive previamente tratada (estágio clínico M1) é exclusiva, porém doença nodal pélvica isolada abaixo da bifurcação ilíaca (estágio clínico N1) não é critério de exclusão.
• História de outra neoplasia maligna nos últimos 5 anos, exceto câncer de pele não melanoma tratado curativamente;
• Contagem absoluta de neutrófilos < 1.500/μL, contagem de plaquetas < 100.000/μL ou hemoglobina < 5,6 mmol/L (9 g/dL) na visita de triagem (NOTA: os pacientes podem não ter recebido nenhum fator de crescimento dentro de 7 dias ou transfusões de sangue dentro 28 dias dos valores laboratoriais hematológicos obtidos na visita de Triagem);
• Alanina aminotransferase (ALT) ou aspartato aminotransferase (AST) > 2,5 vezes o limite superior do normal e bilirrubina total > 1,5 vezes o limite superior do normal na visita de triagem;
• Creatinina > 2 vezes o limite superior do normal na consulta de Triagem;

• Doença cardiovascular clinicamente significativa, incluindo:

  1. AVC ou infarto do miocárdio em até 6 meses;
  2. Angina descontrolada em 6 meses;
  3. Enxerto de revascularização do miocárdio/artéria periférica em 6 meses;
  4. Insuficiência cardíaca congestiva classe 3 ou 4 da New York Heart Association (NYHA), ou pacientes com histórico de insuficiência cardíaca congestiva classe 3 ou 4 da NYHA no passado, a menos que um ecocardiograma de triagem ou varredura de aquisição múltipla realizada dentro de três meses resulte em um fração de ejeção ventricular ≥ 45%;
  5. História de bloqueio cardíaco de segundo grau ou terceiro grau Mobitz II sem marca-passo permanente;
  6. Hipertensão não controlada indicada por PA sistólica em repouso ≥160 mmHg ou PA diastólica ≥100 mmHg na triagem. Os pacientes podem ser reavaliados após ajustes de medicamentos anti-hipertensivos;
  7. Bradicardia indicada por frequência cardíaca < 50 batimentos por minuto no ECG de triagem;
• Distúrbio gastrointestinal ou procedimento que espera interferir significativamente na absorção (por exemplo, gastrectomia, úlcera péptica ativa nos últimos 3 meses);
• Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas após a inscrição (visita do dia 1);
• Hepatite viral ativa, vírus da imunodeficiência humana (HIV) ativo ou doença hepática crônica
• Uso de analgésicos opiáceos (ex. morfina, fentanil, etc.) para dor de câncer de próstata dentro de 4 semanas após a inscrição (visita do dia 1). Isso não se aplica a drogas que não sejam morfina, como a codeína;
• Radioterapia para tratamento do tumor primário dentro de 3 semanas após a inscrição (visita do dia 1);
• Radioterapia ou terapia com radionuclídeos para tratamento de metástases;
• Doença primária não tratada;
• Pacientes com câncer de próstata sem tratamento hormonal;
• Tratamento com estrogênios ou inibidores de AR (bicalutamida, flutamida, nilutamida, acetato de ciproterona) dentro de 4 semanas após a inscrição (visita do dia 1);
• Tratamento com terapia biológica sistêmica para câncer de próstata (exceto agentes direcionados ao osso aprovados e terapia análoga de GnRH) ou outros agentes com atividade antitumoral dentro de 4 semanas após a inscrição (visita do dia 1);
• Uso prévio de um agente experimental que bloqueia a síntese de androgênio (por exemplo, acetato de abiraterona, enzalutamida, Apalutamida, TAK-700, TAK-683, TAK-448) ou tem como alvo o receptor de androgênio (por exemplo, BMS 641988) em ensaios clínicos;
• Participação em um ensaio clínico anterior de darolutamida, onde o paciente recebeu darolutamida. Se o paciente recebeu placebo e é conhecido, isso pode não se aplicar;
• Contra-indicações conhecidas ou suspeitas ou hipersensibilidade à darolutamida ou agonistas de GnRH ou qualquer um dos componentes das formulações;
• Uso de um agente experimental dentro de 4 semanas após a inscrição (visita do dia 1);
• Uso de produtos fitoterápicos que podem ter atividade hormonal anti-câncer de próstata e/ou são conhecidos por diminuir os níveis de PSA (por exemplo, saw palmetto) ou corticosteroides sistêmicos superiores ao equivalente a 10 mg de prednisona por dia dentro de quatro semanas após a inscrição (Dia 1 Visita);
• Qualquer condição ou razão que, na opinião do Investigador, interfira na capacidade do paciente de participar do estudo, que coloque o paciente em risco indevido ou complique a interpretação dos dados de segurança;
• Incapaz de engolir os medicamentos do estudo e cumprir os requisitos do estudo

Critérios de exclusão (Parte 2):

• Metástase cerebral conhecida ou suspeita ou doença leptomeníngea ativa;
• > 5 metástases;
• Mais de 4 metástases no mesmo órgão;
• Pacientes considerados para SBRT em história prévia de radioterapia na mesma área.