Gestione del cancro alla prostata resistente alla castrazione oligoprogressiva (PCS X)

Criteri di inclusione (Parte 1):

• Adenocarcinoma della prostata istologicamente confermato senza differenziazione neuroendocrina o caratteristiche a piccole cellule;

• M0CRPC all'ingresso nello studio definito come segue:

  1. Terapia di deprivazione androgenica in corso con un agonista LHRH o orchiectomia bilaterale (cioè castrazione chirurgica o medica);
  2. Livello sierico di testosterone ≤ 1,7 nmol/L (50 ng/dL) alla visita di screening;
  3. Progressione del PSA definita da un minimo di due successivi livelli di PSA in aumento con un intervallo di ≥ 1 settimana tra ciascuna determinazione. I pazienti che hanno ricevuto un anti-androgeno devono avere una progressione dopo la sospensione (≥ 4 settimane dall'ultima flutamide o ≥ 6 settimane dall'ultima bicalutamide o nilutamide). Il valore del PSA alla visita di screening deve essere ≥ 2 μg/L (2 ng/mL)
  4. Tempo di raddoppio del PSA di 10 mesi o meno,
  5. M0 valutata mediante imaging convenzionale (TC/MRI + scintigrafia ossea).
• È consentita una precedente chemioterapia citotossica per il cancro alla prostata in ambiente adiuvante dopo la terapia radicale;
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-1 o performance status di Karnofsky > 80% o superiore;
• Aspettativa di vita stimata di ≥ 6 mesi;
• Capacità di deglutire il farmaco in studio intero e di conformarsi allo studio.
• I pazienti non devono essere stati precedentemente esposti ad altri ARAT (Abiraterone, Enzalutamide, Apalutamide)

Criteri di inclusione (Parte 2):

• ≤ 5 siti metastatici (su imaging convenzionale);
• ≤ 4 tumori all'interno di un dato sistema di organi, escluso il cervello (ad es. fino a 4 metastasi ossee o 4 metastasi polmonari);
• Tutti i siti della malattia devono essere suscettibili di SBRT senza storia di irradiazione delle metastasi (l'esposizione alle radiazioni prima dello sviluppo delle metastasi è consentita purché l'esposizione alle radiazioni non fosse destinata alle metastasi. Ad esempio, se c'è una precedente radiazione pelvica alla prostata e una successiva metastasi iliaca si sviluppa all'interno del campo di radiazione pelvica precedentemente irradiato, allora la metastasi iliaca sarebbe idonea secondo la politica e la pratica dell'istituto);
• Nel caso di una lesione sospetta in una posizione insolita come i linfonodi polmonari o toracici (senza altri linfonodi addominali), è fortemente raccomandata una diagnostica per immagini o una biopsia;

Criteri di esclusione (Parte 1):

• Grave malattia concomitante, infezione o comorbilità che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbe il paziente non idoneo per l'arruolamento;
• La presenza di metastasi a distanza, comprese quelle precedentemente trattate (stadio clinico M1) è esclusiva, tuttavia la malattia linfonodale pelvica isolata al di sotto della biforcazione iliaca (stadio clinico N1) non è un criterio di esclusione.
• Storia di un altro tumore maligno nei 5 anni precedenti diverso dal cancro della pelle non melanoma trattato in modo curativo;
• Conta assoluta dei neutrofili < 1.500/μL, conta piastrinica < 100.000/μL o emoglobina < 5,6 mmol/L (9 g/dL) alla visita di screening (NOTA: i pazienti potrebbero non aver ricevuto fattori di crescita entro 7 giorni o trasfusioni di sangue entro 28 giorni dei valori ematologici di laboratorio ottenuti alla visita di Screening);
• Alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) > 2,5 volte il limite superiore della norma e bilirubina totale > 1,5 volte il limite superiore della norma alla visita di screening;
• Creatinina > 2 volte il limite superiore del normale alla visita di Screening;

• Malattie cardiovascolari clinicamente significative tra cui:

  1. Ictus o infarto del miocardio entro 6 mesi;
  2. angina incontrollata entro 6 mesi;
  3. Bypass coronarico/periferico entro 6 mesi;
  4. Insufficienza cardiaca congestizia classe 3 o 4 New York Heart Association (NYHA) o pazienti con anamnesi di insufficienza cardiaca congestizia classe NYHA 3 o 4 in passato, a meno che un ecocardiogramma di screening o una scansione di acquisizione multi-gate eseguita entro tre mesi non dia luogo a frazione di eiezione ventricolare ≥ 45%;
  5. Anamnesi di blocco cardiaco Mobitz II di secondo o terzo grado senza pacemaker permanente in sede;
  6. Ipertensione non controllata come indicato da una pressione arteriosa sistolica a riposo ≥160 mmHg o diastolica ≥100 mmHg allo screening. I pazienti possono essere nuovamente sottoposti a screening dopo aggiustamenti dei farmaci antipertensivi;
  7. Bradicardia indicata da una frequenza cardiaca di < 50 battiti al minuto sull'ECG di screening;
• Disturbo o procedura gastrointestinale che prevede di interferire in modo significativo con l'assorbimento (ad es. Gastrectomia, ulcera peptica attiva negli ultimi 3 mesi);
• Chirurgia maggiore entro 4 settimane dall'arruolamento (visita del primo giorno);
• Epatite virale attiva, virus dell'immunodeficienza umana attiva (HIV) o malattia epatica cronica
• Uso di analgesici oppiacei (es. morfina, fentanil, ecc.) per il dolore da cancro alla prostata entro 4 settimane dall'arruolamento (visita del giorno 1). Questo non si applica ai farmaci diversi dalla morfina come la codeina;
• Radioterapia per il trattamento del tumore primario entro 3 settimane dall'arruolamento (visita del giorno 1);
• Radioterapia o terapia con radionuclidi per il trattamento delle metastasi;
• Malattia primaria non trattata;
• Pazienti con cancro alla prostata naïve agli ormoni;
• Trattamento con estrogeni o inibitori dell'AR (bicalutamide, flutamide, nilutamide, ciproterone acetato) entro 4 settimane dall'arruolamento (visita del giorno 1);
• Trattamento con terapia biologica sistemica per il cancro alla prostata (diversa dagli agenti mirati alle ossa approvati e dalla terapia con analoghi del GnRH) o altri agenti con attività antitumorale entro 4 settimane dall'arruolamento (visita del giorno 1);
• Uso precedente di un agente sperimentale che blocca la sintesi degli androgeni (ad es. abiraterone acetato, enzalutamide, Apalutamide, TAK-700, TAK-683, TAK-448) o bersaglia il recettore degli androgeni (ad es. BMS 641988) in studi clinici;
• Partecipazione a un precedente studio clinico di darolutamide, in cui il paziente ha ricevuto darolutamide. Se il paziente ha ricevuto il placebo ed è noto, questo potrebbe non essere applicabile;
• Controindicazioni note o sospette o ipersensibilità alla darolutamide o agli agonisti del GnRH o a uno qualsiasi dei componenti delle formulazioni;
• Uso di un agente sperimentale entro 4 settimane dall'arruolamento (visita del giorno 1);
• Uso di prodotti erboristici che possono avere attività ormonale anti-cancro alla prostata e/o sono noti per diminuire i livelli di PSA (ad esempio, saw palmetto) o corticosteroidi sistemici superiori all'equivalente di 10 mg di prednisone al giorno entro quattro settimane dall'arruolamento (Giorno 1 visita);
• Qualsiasi condizione o motivo che, a parere dello sperimentatore, interferisca con la capacità del paziente di partecipare allo studio, che esponga il paziente a un rischio eccessivo o complichi l'interpretazione dei dati sulla sicurezza;
• Incapace di ingoiare i farmaci dello studio e rispettare i requisiti dello studio

Criteri di esclusione (Parte 2):

• Metastasi cerebrali note o sospette o malattia leptomeningea attiva;
• > 5 metastasi;
• Più di 4 metastasi nello stesso organo;
• Pazienti considerati per SBRT nella precedente storia di radioterapia nella stessa area.