Estudio de BMS-986205 y Nivolumab en cáncer de endometrio o carcinosarcoma de endometrio que no ha respondido al tratamiento

Criterios de inclusión:

• Los sujetos deben tener carcinoma endometrial recurrente o persistente (incluidos: adenocarcinoma endometrioide, adenocarcinoma seroso, carcinoma indiferenciado, carcinoma desdiferenciado, adenocarcinoma de células claras, carcinoma epitelial mixto, adenocarcinoma no especificado de otro modo (NOS), adenocarcinoma mucinoso, carcinoma de células escamosas y carcinoma de células de transición ) o carcinosarcoma endometrial). Se requiere documentación histológica del diagnóstico de carcinoma.
• Todos los pacientes deben tener una enfermedad medible. La enfermedad medible está definida por RECIST (versión 1.1). La enfermedad medible se define como al menos una lesión que se puede medir con precisión en al menos una dimensión (diámetro más largo a registrar). Cada lesión debe ser ≥ 10 mm cuando se mida por CT, MRI o medición de calibre por examen clínico; o ≥ 20 mm cuando se mide por radiografía de tórax. Los ganglios linfáticos deben tener ≥ 15 mm en el eje corto cuando se miden por TC o RM.
• Los pacientes deben tener al menos una "lesión diana" que se utilizará para evaluar la respuesta en este protocolo según lo definido por RECIST versión 1.1 (Sección 12.0). Los tumores dentro de un campo previamente irradiado se designarán como lesiones "no objetivo" a menos que se documente la progresión o se obtenga una biopsia para confirmar la persistencia al menos 90 días después de completar la radioterapia.
• Mujeres, edad ≥ 18 años y esperanza de vida ≥ 12 semanas.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.
• Resolución de efectos adversos (no de laboratorio) de cirugía, radioterapia o quimioterapia recientes a Grado ≤1 antes del primer tratamiento del estudio (con la excepción de alopecia o neuropatía).
• Los pacientes deben haber tenido un régimen quimioterapéutico previo basado en platino para el tratamiento del carcinoma endometrial o carcinosarcoma. El tratamiento inicial puede incluir quimioterapia, quimioterapia y radioterapia y/o terapia de consolidación/mantenimiento. La quimioterapia administrada junto con la radiación primaria como radiosensibilizador SE contará como un régimen de quimioterapia sistémica.
• Los pacientes pueden tener hasta tres regímenes citotóxicos previos para el manejo de la enfermedad recurrente o persistente. Las terapias hormonales no contarán para el límite del régimen anterior.

• Función normal adecuada de órganos y médula definida por los siguientes resultados de laboratorio obtenidos dentro de los 14 días anteriores al primer tratamiento:

  • Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L (> 1500 por mm^3)
  • Plaquetas ≥ 75 x 10^9/L (>100.000 por mm^3)
  • Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x límite superior normal institucional (LSN). (A menos que el síndrome de Gilbert, para el cual la bilirrubina ≤ 3 veces el límite superior institucional de la normalidad (ULN), sin enfermedad hepática clínicamente significativa concurrente)
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 3 veces el límite superior institucional de la normalidad (LSN) a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso debe ser ≤ 5 veces el LSN
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 x límite superior institucional de la normalidad (LSN)
• Las mujeres deben tener potencial no reproductivo (es decir, posmenopáusicas por antecedentes: ≥ 60 años y sin menstruación durante ≥ 1 año sin una causa médica alternativa y confirmada por niveles de FSH; O antecedentes de histerectomía, O antecedentes de ligadura de trompas, O antecedentes de ovariectomía bilateral) o debe tener una prueba de embarazo en suero negativa al ingresar al estudio.
• Debe haber disponible tejido de archivo, 15-20 portaobjetos FFPE sin teñir. Si el tejido de archivo no está disponible, se requerirá que el paciente se someta.
• El sujeto está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento, los procedimientos (incluida la biopsia durante el tratamiento) y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.
• Los pacientes deben haberse inscrito o estar de acuerdo en dar su consentimiento para el estudio de perfil genómico complementario MSKCC IRB n.º 12-245: los pacientes deben haber firmado un consentimiento informado aprobado y una autorización que permita la divulgación de información personal.
• Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) deben aceptar seguir las instrucciones para los métodos anticonceptivos (consulte el Apéndice 1 de IDO) durante la duración del tratamiento con los tratamientos del estudio más 5 meses posteriores a la finalización del tratamiento.

Criterio de exclusión:

• Participación en la planificación y/o realización del estudio (se aplica tanto al personal de Bristol-Myers Squibb como al personal del sitio del estudio);
• Se excluirá a los pacientes con deficiencia conocida de MMR y/o MSI-H. No es necesario que los resultados de IMPACT #12-245 hayan resultado antes de la inscripción. Si los resultados de IMPACT #12-245 muestran deficiencia de MSI-H y/o MMR y el paciente ya comenzó el estudio, el paciente puede continuar con el tratamiento
• Inscripción previa en el presente estudio u otro estudio clínico con recepción de un producto en investigación durante las últimas 4 semanas.
• Cualquier tratamiento previo con un inhibidor de IDO, PD-1 o PD-L1, o cualquier anti-CTLA4.

• Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria excepto por:

  • Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida ≥3 años antes de la primera dosis del fármaco del estudio y de bajo riesgo potencial de recurrencia
  • Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad
  • Carcinoma in situ tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad (p. ej., cáncer de cuello uterino in situ)
  • Cáncer de mama en estadio 1 tratado adecuadamente.
• Recepción de la última dosis de terapia contra el cáncer (quimioterapia, inmunoterapia, terapia dirigida, terapia biológica, embolización tumoral, radioterapia, anticuerpos monoclonales) < 21 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio. Recepción de la última dosis de terapia hormonal dentro de < 7 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
• Menos de 4 semanas desde que el paciente se sometió a cualquier cirugía mayor (p. ej., mayor: laparotomía, laparoscopia) No hay demora en el tratamiento de procedimientos menores (p. ej., colocación de catéter de acceso venoso central).
• Intervalo QT medio corregido para la frecuencia cardíaca (QTc) ≥470 ms calculado a partir de 3 electrocardiogramas (ECG) utilizando la fórmula de Fridericia
• Uso actual o previo de medicación inmunosupresora dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de BMS-986205 y Nivolumab, con la excepción de corticosteroides intranasales e inhalados o corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas, que no deben exceder los 10 mg/día de prednisona, o una corticoide equivalente. Se pueden inscribir pacientes que hayan recibido medicamentos inmunosupresores sistémicos agudos en dosis bajas (p. ej., dexametasona para las náuseas o esteroides como premedicación con contraste para tomografías computarizadas).
• Cualquier evento adverso relacionado con el sistema inmunitario (irAE) previo de Grado ≥3 mientras recibía cualquier agente de inmunoterapia anterior, o cualquier irAE > Grado 1 no resuelto
• Enfermedad autoinmune activa o previamente documentada en los últimos 2 años NOTA: Los sujetos con vitíligo, enfermedad de Grave o psoriasis que no requieren tratamiento sistémico (en los últimos 2 años) no están excluidos.
• Enfermedad inflamatoria intestinal activa o previamente documentada (p. ej., enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa)
• Historia de inmunodeficiencia primaria
• Antecedentes y/o neumonitis confirmada o enfermedad pulmonar intersticial que requiera esteroides
• Antecedentes de trasplante alogénico de órganos.
• Antecedentes de hipersensibilidad a nivolumab
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, úlcera péptica activa o gastritis, diátesis hemorrágica activa, incluido cualquier sujeto que se sepa que tiene evidencia de hepatitis B crónica, hepatitis C o virus de inmunodeficiencia humana (VIH), o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio o comprometerían la capacidad del sujeto para dar su consentimiento informado por escrito
• Antecedentes conocidos de diagnóstico clínico previo de tuberculosis.
• Metástasis cerebrales sintomáticas o no controladas que requieren tratamiento concurrente, incluidos, entre otros, cirugía, radiación y/o corticosteroides.
• Antecedentes de carcinomatosis leptomeníngea
• Convulsiones no controladas.
• Recibir la vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores al ingreso al estudio o dentro de los 30 días posteriores a la recepción de BMS-986205 o nivolumab.
• Cualquier condición que, en opinión del investigador, podría interferir con la evaluación del tratamiento del estudio o la interpretación de la seguridad del paciente o los resultados del estudio.
• Pacientes que están embarazadas o amamantando o pacientes con potencial reproductivo que no están dispuestas a emplear un método anticonceptivo efectivo desde la detección hasta 5 meses después de la última dosis de BMS-986205 y la terapia de combinación de nivolumab
• Participantes con afecciones conocidas que interfieren significativamente con la absorción de medicamentos orales, según el criterio del investigador. Antecedentes de obstrucción, perforación, fístula o absceso intestinal del intestino delgado o grueso, dentro de los 3 meses posteriores al registro, incluidos los sujetos con catéteres de drenaje gástrico paliativos. Se permiten sujetos con ileostomía o colostomía de derivación paliativa si han estado libres de síntomas durante más de 3 meses.
• Sujetos con ascitis refractaria, definida como ascitis que necesita catéter de drenaje o paracentesis terapéutica con más frecuencia que cada 4 semanas.
• Participantes con antecedentes personales o familiares (es decir, en un familiar de primer grado) o presencia de deficiencia de citocromo b5 reductasa (anteriormente llamada deficiencia de metahemoglobina reductasa) u otras enfermedades que los pongan en riesgo de metahemoglobinemia.
• Deficiencia subyacente de G6PD, metahemoglobina en sangre > ULN, evaluada en una muestra de sangre arterial o venosa o por cooximetría.
• Antecedentes o presencia de hipersensibilidad o reacción idiosincrásica al azul de metileno
• Antecedentes previos de síndrome serotoninérgico.