Studie BMS-986205 a nivolumabu u rakoviny endometria nebo karcinosarkomu endometria, který nereagoval na léčbu

Kritéria pro zařazení:

• Subjekty musí mít recidivující nebo přetrvávající karcinom endometria (včetně: endometrioidního adenokarcinomu, serózního adenokarcinomu, nediferencovaného karcinomu, dediferencovaného karcinomu, jasnobuněčného adenokarcinomu, smíšeného epiteliálního karcinomu, adenokarcinomu jinak nespecifikovaného (N.O.S.), mucinózního mucinózního adenokarcinomu z buněk karcinomu ) nebo karcinosarkom endometria). Je nutná histologická dokumentace diagnózy karcinomu.
• Všichni pacienti musí mít měřitelné onemocnění. Měřitelné onemocnění je definováno RECIST (verze 1.1). Měřitelné onemocnění je definováno jako alespoň jedna léze, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který má být zaznamenán). Každá léze musí být ≥ 10 mm při měření pomocí CT, MRI nebo měření posuvným měřítkem při klinickém vyšetření; nebo ≥ 20 mm při měření rentgenem hrudníku. Lymfatické uzliny musí být ≥ 15 mm v krátké ose při měření pomocí CT nebo MRI.
• Pacienti musí mít alespoň jednu „cílovou lézi“, aby se mohla použít k posouzení odpovědi na tento protokol, jak je definováno v RECIST verze 1.1 (část 12.0). Nádory v dříve ozářeném poli budou označeny jako „necílové“ léze, pokud nebude zdokumentována progrese nebo nebude provedena biopsie k potvrzení přetrvávání alespoň 90 dnů po dokončení radiační terapie.
• Ženy, věk ≥ 18 let a očekávaná délka života ≥ 12 týdnů.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
• Vymizení (mimolaboratorních) nežádoucích účinků nedávné operace, radioterapie nebo chemoterapie na stupeň ≤1 před první léčbou ve studii (s výjimkou alopecie nebo neuropatie).
• Pacientky musely podstoupit jeden předchozí chemoterapeutický režim na bázi platiny pro léčbu karcinomu endometria nebo karcinosarkomu. Počáteční léčba může zahrnovat chemoterapii, chemoterapii a radiační terapii a/nebo konsolidační/udržovací terapii. Chemoterapie podávaná ve spojení s primárním zářením jako radiosenzibilizátor BUDE počítána jako systémová chemoterapie.
• Pacienti mohou mít až tři předchozí cytotoxické režimy pro léčbu rekurentního nebo přetrvávajícího onemocnění. Hormonální terapie se nezapočítávají do limitu předchozího režimu.

• Přiměřená normální funkce orgánů a kostní dřeně definovaná následujícími laboratorními výsledky získanými během 14 dnů před prvním ošetřením:

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l (> 1500 na mm^3)
  • Krevní destičky ≥ 75 x 10^9/l (>100 000 na mm^3)
  • Sérový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN). (Pokud se nejedná o Gilbertův syndrom, u kterého je bilirubin ≤ 3 x institucionální horní hranice normy (ULN), bez souběžného klinicky významného onemocnění jater)
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 3 x institucionální horní hranice normálu (ULN), pokud nejsou přítomny metastázy v játrech, v takovém případě musí být ≤ 5 x ULN
  • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN)
• Ženy musí mít buď nereprodukční potenciál (tj. postmenopauzální podle anamnézy: ≥ 60 let a žádná menstruace ≥ 1 rok bez alternativní lékařské příčiny a potvrzené hladinami FSH; NEBO v anamnéze hysterektomie, NEBO v anamnéze bilaterální podvázání vejcovodů, NEBO v anamnéze bilaterální ooforektomie) nebo musí mít negativní těhotenský test v séru při vstupu do studie.
• Musí být k dispozici archivní tkáň, 15–20 nebarvených sklíček FFPE. Pokud není k dispozici archivní tkáň, pacient bude muset podstoupit.
• Subjekt je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně podstoupení léčby, procedur (včetně biopsie při léčbě) a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování.
• Pacienti musí být zaregistrováni nebo souhlasit se souhlasem s doprovodnou studií genomového profilování MSKCC IRB# 12-245 - Pacienti musí podepsat schválený informovaný souhlas a povolení povolující uvolnění osobních údajů.
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí souhlasit s tím, že se budou řídit pokyny pro metodu(y) antikoncepce (viz příloha IDO 1) po dobu trvání léčby studijní léčbou (léčbami) plus 5 měsíců po ukončení léčby.

Kritéria vyloučení:

• Zapojení do plánování a/nebo provádění studie (platí pro zaměstnance Bristol-Myers Squibb a/nebo zaměstnance v místě studie);
• Pacient se známým nedostatkem MMR a/nebo MSI-H bude vyloučen. Výsledky IMPACT #12-245 nemusí mít výsledky před registrací. Pokud výsledky IMPACT #12-245 ukazují deficit MSI-H a/nebo MMR a pacient již zahájil studii, pacient může pokračovat v léčbě
• Předchozí zařazení do této studie nebo jiné klinické studie s obdržením hodnoceného produktu během posledních 4 týdnů.
• Jakákoli předchozí léčba inhibitorem IDO, PD-1 nebo PD-L1 nebo jakoukoli anti-CTLA4.

• Anamnéza jiné primární malignity kromě:

  • Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění ≥ 3 roky před první dávkou studovaného léku a s nízkým potenciálním rizikem recidivy
  • Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění
  • Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění (např. rakovina děložního čípku in situ)
  • Adekvátně léčená rakovina prsu 1. stupně.
• Příjem poslední dávky protinádorové léčby (chemoterapie, imunoterapie, cílená léčba, biologická léčba, embolizace tumoru, radioterapie, monoklonální protilátky) < 21 dní před první dávkou studovaného léku. Podávání poslední dávky hormonální terapie během < 7 dnů před první dávkou studovaného léku.
• Méně než 4 týdny od doby, kdy pacient podstoupil jakýkoli větší chirurgický výkon (např. velký: laparotomie, laparoskopie) U menších výkonů (např. zavedení centrálního žilního přístupového katetru) nedochází k žádnému zpoždění.
• Průměrný interval QT korigovaný na srdeční frekvenci (QTc) ≥470 ms vypočtený ze 3 elektrokardiogramů (EKG) pomocí Fridericia vzorce
• Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 28 dnů před první dávkou BMS-986205 a Nivolumabu, s výjimkou intranazálních a inhalačních kortikosteroidů nebo systémových kortikosteroidů ve fyziologických dávkách, které nemají překročit 10 mg/den prednisonu, nebo ekvivalentní kortikosteroid. Mohou být zařazeni pacienti, kteří dostávali akutní, nízké dávky, systémové imunosupresivní léky (např. dexamethason na nevolnost nebo steroidy jako kontrastní premedikaci CT vyšetření).
• Jakákoli předchozí imunitně podmíněná nežádoucí příhoda (irAE) stupně ≥3 při užívání jakéhokoli předchozího imunoterapeutického činidla nebo jakákoli nevyřešená irAE > stupeň 1
• Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní onemocnění během posledních 2 let POZNÁMKA: Subjekty s vitiligem, Graveovou chorobou nebo psoriázou nevyžadující systémovou léčbu (během posledních 2 let) nejsou vyloučeny.
• Aktivní nebo dříve zdokumentované zánětlivé onemocnění střev (např. Crohnova choroba, ulcerózní kolitida)
• Primární imunodeficience v anamnéze
• Anamnéza a/nebo potvrzená pneumonitida nebo intersticiální plicní onemocnění vyžadující steroidy
• Historie alogenní transplantace orgánů
• Anamnéza přecitlivělosti na nivolumab
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na uvedené, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, aktivní peptický vřed nebo gastritida, aktivní krvácivá diatéza včetně jakéhokoli subjektu, o kterém je známo, že má známky akutní nebo chronická hepatitida B, hepatitida C nebo virus lidské imunodeficience (HIV) nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování požadavků studie nebo ohrožovaly schopnost subjektu dát písemný informovaný souhlas
• Známá anamnéza předchozí klinické diagnózy tuberkulózy
• Symptomatické nebo nekontrolované metastázy v mozku vyžadující současnou léčbu, včetně, ale bez omezení, chirurgického zákroku, ozařování a/nebo kortikosteroidů.
• Leptomeningeální karcinomatóza v anamnéze
• Nekontrolované záchvaty.
• Přijetí živé atenuované vakcinace do 30 dnů před vstupem do studie nebo do 30 dnů po podání BMS-986205 nebo nivolumabu.
• Jakýkoli stav, který by podle názoru zkoušejícího narušoval hodnocení studijní léčby nebo interpretaci bezpečnosti pacienta nebo výsledků studie
• Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící, nebo pacientky s reprodukčním potenciálem, které nejsou ochotny používat účinnou antikoncepci od screeningu do 5 měsíců po poslední dávce kombinované terapie BMS-986205 a nivolumabem
• Účastníci se stavy, o nichž je známo, že významně interferují s absorpcí perorální medikace, podle úsudku zkoušejícího. Anamnéza obstrukce tenkého nebo tlustého střeva, perforace, střevní píštěle nebo abscesu do 3 měsíců od registrace, včetně subjektů s paliativními žaludečními drenážními katétry. Subjekty s paliativní odkloněnou ileostomií nebo kolostomií jsou povoleny, pokud jsou bez příznaků déle než 3 měsíce.
• Subjekty s refrakterním ascitem, definovaným jako ascites, vyžadující drenážní katetr nebo terapeutickou paracentézu častěji než každé 4 týdny.
• Účastníci s osobní nebo rodinnou (tj. u příbuzného prvního stupně) nebo přítomností deficitu cytochrom b5 reduktázy (dříve nazývaného deficit methemoglobinreduktázy) nebo jiných onemocnění, které je vystavují riziku methemoglobinemie.
• Základem nedostatku G6PD je methemoglobin v krvi > ULN, hodnocený ve vzorku arteriální nebo venózní krve nebo kooxymetrií.
• Anamnéza nebo přítomnost přecitlivělosti nebo idiosynkratické reakce na methylenovou modř
• Serotoninový syndrom v anamnéze.