Исследование BMS-986205 и ниволумаба при раке эндометрия или карциносаркоме эндометрия, которые не ответили на лечение

Критерии включения:

• Субъекты должны иметь рецидивирующую или персистентную карциному эндометрия (включая: эндометриоидную аденокарциному, серозную аденокарциному, недифференцированную карциному, дедифференцированную карциному, светлоклеточную аденокарциному, смешанную эпителиальную карциному, аденокарциному, не указанную иначе (N.O.S.), муцинозную аденокарциному, плоскоклеточную карциному и переходно-клеточную карциному. ) или карциносаркома эндометрия). Требуется гистологическая документация диагноза карциномы.
• У всех пациентов должно быть измеримое заболевание. Поддающееся измерению заболевание определяется RECIST (версия 1.1). Поддающееся измерению заболевание определяется как по крайней мере одно поражение, которое может быть точно измерено по крайней мере в одном измерении (наибольший диаметр, подлежащий регистрации). Каждое поражение должно быть ≥ 10 мм при измерении с помощью КТ, МРТ или штангенциркуля при клиническом обследовании; или ≥ 20 мм при рентгенографии грудной клетки. Лимфатические узлы должны быть ≥ 15 мм по короткой оси при измерении с помощью КТ или МРТ.
• Пациенты должны иметь по крайней мере одно «целевое поражение», которое будет использоваться для оценки ответа на этот протокол, как это определено RECIST версии 1.1 (раздел 12.0). Опухоли в пределах ранее облученного поля будут обозначаться как «нецелевые» поражения, если не будет документально подтверждено прогрессирование или не будет получена биопсия для подтверждения персистенции по крайней мере через 90 дней после завершения лучевой терапии.
• Женщины, возраст ≥ 18 лет и ожидаемая продолжительность жизни ≥ 12 недель.
• Состояние эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
• Разрешение (нелабораторных) побочных эффектов недавней операции, лучевой терапии или химиотерапии до степени ≤1 до первого исследуемого лечения (за исключением алопеции или невропатии).
• Пациенты должны иметь один предшествующий химиотерапевтический режим на основе платины для лечения карциномы эндометрия или карциносаркомы. Первоначальное лечение может включать химиотерапию, химиотерапию и лучевую терапию и/или консолидирующую/поддерживающую терапию. Химиотерапия, проводимая в сочетании с первичным облучением в качестве радиосенсибилизатора, БУДЕТ считаться режимом системной химиотерапии.
• Пациентам разрешается иметь до трех предшествующих цитотоксических режимов для лечения рецидивирующего или персистирующего заболевания. Гормональная терапия не будет учитываться при расчете ограничения предыдущего режима.

• Адекватная нормальная функция органов и костного мозга определяется следующими лабораторными результатами, полученными в течение 14 дней до первого лечения:

  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 10^9/л (> 1500 на мм^3)
  • Тромбоциты ≥ 75 x 10 ^ 9 / л (> 100 000 на мм ^ 3)
  • Билирубин сыворотки ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН). (За исключением синдрома Жильбера, при котором уровень билирубина ≤ 3 x установленный верхний предел нормы (ВГН), без сопутствующего клинически значимого заболевания печени)
  • АСТ (SGOT)/АЛТ (SGPT) ≤ 3 x верхняя граница нормы (ВГН), если нет метастазов в печени, в этом случае она должна быть ≤ 5x ULN
  • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН)
• Субъекты женского пола должны либо иметь нерепродуктивный потенциал (т.е. в постменопаузе по анамнезу: ≥60 лет и отсутствие менструаций в течение ≥1 года без альтернативной медицинской причины и подтвержденного уровнями ФСГ; ИЛИ в анамнезе гистерэктомия, ИЛИ в анамнезе двустороннее перевязка маточных труб, ИЛИ двусторонняя овариэктомия в анамнезе) или должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность при включении в исследование.
• Должны быть в наличии архивные ткани, 15-20 неокрашенных предметных стекол FFPE. Если архивная ткань недоступна, пациенту необходимо пройти процедуру.
• Субъект желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения, процедуры (включая биопсию во время лечения), а также запланированные визиты и обследования, включая последующее наблюдение.
• Пациенты должны быть зарегистрированы или дать согласие на участие в сопутствующем исследовании геномного профилирования MSKCC IRB# 12-245. Пациенты должны подписать утвержденное информированное согласие и разрешение, разрешающее раскрытие личной информации.
• Женщины детородного возраста (WOCBP) должны согласиться следовать инструкциям по методу(ам) контрацепции (см. Приложение IDO 1) в течение всего периода лечения исследуемым препаратом(ами) плюс 5 месяцев после завершения лечения.

Критерий исключения:

• Участие в планировании и/или проведении исследования (относится как к персоналу Bristol-Myers Squibb, так и к персоналу в исследовательском центре);
• Пациенты с известным дефицитом MMR и/или MSI-H будут исключены. Результаты IMPACT № 12-245 не обязательно должны быть получены до зачисления. Если результаты IMPACT #12-245 показывают MSI-H и/или MMR-дефицит, и пациент уже начал исследование, пациент может продолжать лечение.
• Предыдущая регистрация в настоящем исследовании или другом клиническом исследовании с получением исследуемого продукта в течение последних 4 недель.
• Любое предшествующее лечение IDO, ингибитором PD-1 или PD-L1 или любым анти-CTLA4.

• В анамнезе другое первичное злокачественное новообразование, за исключением:

  • Злокачественное новообразование, пролеченное с целью излечения и при отсутствии известного активного заболевания за ≥3 лет до первой дозы исследуемого препарата и с низким потенциальным риском рецидива
  • Адекватное лечение немеланомного рака кожи или злокачественного лентиго без признаков заболевания
  • Адекватно пролеченная карцинома in situ без признаков заболевания (например, рак шейки матки in situ)
  • Адекватно леченный рак молочной железы 1 стадии.
• Получение последней дозы противораковой терапии (химиотерапия, иммунотерапия, таргетная терапия, биологическая терапия, эмболизация опухоли, лучевая терапия, моноклональные антитела) <21 дня до первой дозы исследуемого препарата. Получение последней дозы гормональной терапии в течение < 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Менее 4 недель после того, как пациент перенес какую-либо серьезную операцию (например, обширную: лапаротомию, лапароскопию) Нет задержки в лечении малых операций (например, установка катетера центрального венозного доступа).
• Средний интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений (QTc) ≥470 мс, рассчитанный по 3 электрокардиограммам (ЭКГ) с использованием формулы Фридериции
• Текущее или предшествующее использование иммуносупрессивных препаратов в течение 28 дней до первой дозы BMS-986205 и ниволумаба, за исключением интраназальных и ингаляционных кортикостероидов или системных кортикостероидов в физиологических дозах, которые не должны превышать 10 мг/день преднизолона, или эквивалент кортикостероида. В исследование могут быть включены пациенты, получившие системные иммунодепрессанты в малых дозах (например, дексаметазон от тошноты или стероиды в качестве премедикации контраста при КТ).
• Любое предшествующее иммуносвязанное нежелательное явление (irAE) ≥3 степени при получении любого предшествующего иммунотерапевтического агента или любое неразрешенное irAE > степени 1
• Активное или ранее подтвержденное аутоиммунное заболевание в течение последних 2 лет. ПРИМЕЧАНИЕ. Субъекты с витилиго, болезнью Грейвса или псориазом, не требующие системного лечения (в течение последних 2 лет), не исключаются.
• Активное или ранее документированное воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона, язвенный колит)
• История первичного иммунодефицита
• История и/или подтвержденный пневмонит или интерстициальное заболевание легких, требующее стероидов
• История аллогенной трансплантации органов
• Гиперчувствительность к ниволумабу в анамнезе
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, активную язвенную болезнь или гастрит, активный геморрагический диатез, включая любого субъекта, у которого имеются признаки острой или хронический гепатит B, гепатит C или вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования или ставят под угрозу способность субъекта дать письменное информированное согласие
• Известная история предыдущего клинического диагноза туберкулеза
• Симптоматические или неконтролируемые метастазы в головной мозг, требующие одновременного лечения, включая, помимо прочего, хирургическое вмешательство, облучение и/или кортикостероиды.
• История лептоменингеального карциноматоза
• Неконтролируемые судороги.
• Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до включения в исследование или в течение 30 дней после получения BMS-986205 или ниволумаба.
• Любое состояние, которое, по мнению исследователя, может помешать оценке исследуемого лечения или интерпретации безопасности пациента или результатов исследования.
• Пациенты, которые беременны или кормят грудью, или пациенты с репродуктивным потенциалом, которые не желают использовать эффективный контроль над рождаемостью от скрининга до 5 месяцев после последней дозы комбинированной терапии BMS-986205 и ниволумаба.
• Согласно заключению исследователя, участники с состояниями, которые, как известно, значительно препятствуют усвоению пероральных лекарств. Непроходимость тонкой или толстой кишки, перфорация, свищ или абсцесс кишечника в анамнезе в течение 3 месяцев после регистрации, включая пациентов с паллиативными катетерами для дренирования желудка. Субъекты с паллиативной отводящей илеостомой или колостомой допускаются, если у них не было симптомов в течение более 3 месяцев.
• Субъекты с рефрактерным асцитом, определяемым как асцит, нуждающийся в дренажном катетере или терапевтическом парацентезе чаще, чем каждые 4 недели.
• Участники с личным или семейным (т.е. родственником первой степени родства) анамнезом или наличием дефицита цитохром b5 редуктазы (ранее называвшегося дефицитом метгемоглобинредуктазы) или других заболеваний, которые подвергают их риску метгемоглобинемии.
• В основе дефицита G6PD метгемоглобин крови > ULN, оцененный в образце артериальной или венозной крови или кооксиметрии.
• История или наличие гиперчувствительности или идиосинкразической реакции на метиленовый синий
• Предшествующая история серотонинового синдрома.