A BMS-986205 és a nivolumab vizsgálata méhnyálkahártyarákban vagy endometriális karcinoszarkómában, amely nem reagált a kezelésre

Bevételi kritériumok:

• Az alanyoknak kiújuló vagy tartós méhnyálkahártya-karcinómában kell szenvedniük (beleértve: endometrioid adenokarcinómát, savós adenokarcinómát, differenciálatlan karcinómát, dedifferenciált karcinómát, tiszta sejtes adenokarcinómát, vegyes epiteliális karcinómát, másképpen nem meghatározott adenokarcinómát (N.O.S.), mucinosus carcinoma carcinoma és carcinoma adenocarcinoma, carcinoma adenocarcinoma, carcinoma adenocarcinoma ) vagy endometrium carcinosarcoma). A karcinóma diagnózisának szövettani dokumentálása szükséges.
• Minden betegnek mérhető betegséggel kell rendelkeznie. A mérhető betegséget a RECIST (1.1-es verzió) határozza meg. A mérhető betegség legalább egy olyan elváltozásként definiálható, amely legalább egy dimenzióban (a leghosszabb rögzítendő átmérőben) pontosan mérhető. Minden elváltozásnak ≥ 10 mm-nek kell lennie CT-vel, MRI-vel vagy klinikai vizsgálattal végzett tolómérővel mérve; vagy ≥ 20 mm mellkas röntgennel mérve. A nyirokcsomóknak ≥ 15 mm-nek kell lenniük a rövid tengelyen CT-vel vagy MRI-vel mérve.
• A RECIST 1.1-es verziójában (12.0 szakasz) meghatározottak szerint a betegeknek legalább egy "céllézióval" kell rendelkezniük, hogy értékeljék a reakciót ezen a protokollon. A korábban besugárzott területen lévő daganatok „nem célpont” léziónak minősülnek, hacsak nem dokumentálják a progressziót, vagy biopsziát vesznek a sugárterápia befejezését követő legalább 90 napon belüli fennmaradás megerősítésére.
• Nők, életkor ≥ 18 év és várható élettartam ≥ 12 hét.
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0 vagy 1.
• A közelmúltban végzett műtétek, sugárkezelés vagy kemoterápia (nem laboratóriumi) káros hatásainak ≤1-es fokozatú feloldása az első vizsgálati kezelés előtt (kivéve az alopecia vagy a neuropathia).
• A betegeknek előzetesen platina alapú kemoterápiás kezelésben kell részesülniük az endometrium carcinoma vagy carcinosarcoma kezelésére. A kezdeti kezelés tartalmazhat kemoterápiát, kemoterápiát és sugárterápiát és/vagy konszolidációs/fenntartó terápiát. A sugárérzékenyítő primer sugárzással együtt alkalmazott kemoterápia szisztémás kemoterápiás kezelésnek minősül.
• A betegek legfeljebb három előzetes citotoxikus kezelést kaphatnak a visszatérő vagy tartós betegség kezelésére. A hormonterápiák nem számítanak bele az előzetes kezelési korlátba.

• Megfelelő normális szerv- és csontvelőfunkció, amelyet az első kezelést megelőző 14 napon belül kapott következő laboratóriumi eredmények határoznak meg:

  • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L (> 1500/mm^3)
  • Thrombocyta ≥ 75 x 10^9/L (>100 000/mm^3)
  • A szérum bilirubin ≤ 1,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN). (Hacsak nem Gilbert-szindróma, amelynél a bilirubin ≤ 3-szorosa a normál intézményi felső határának (ULN), egyidejű klinikailag jelentős májbetegség nélkül)
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ a normál intézményi felső határának (ULN) 3-szorosa, kivéve, ha májmetasztázisok vannak jelen, ebben az esetben a normálérték felső határának 5-szörösének kell lennie.
  • A szérum kreatinin ≤ 1,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN)
• A nőstény alanyoknak vagy nem szaporodási potenciállal kell rendelkezniük (azaz posztmenopauzás anamnézisben: ≥60 évesek, és ≥1 évig nem menstruálnak alternatív orvosi ok nélkül, és FSH-szinttel igazolják; VAGY a kórelőzményében szereplő méheltávolítás, VAGY kétoldali előfordulás petevezeték lekötés, VAGY az anamnézisben szereplő kétoldali peteeltávolítás), vagy a vizsgálatba való belépéskor negatív szérum terhességi tesztnek kell lennie.
• Az archív szövetnek, 15-20 festetlen FFPE tárgylemeznek rendelkezésre kell állnia. Ha az archív szövet nem áll rendelkezésre, a beteget alá kell vetni.
• Az alany hajlandó és képes betartani a protokollt a vizsgálat időtartama alatt, beleértve a kezelést, az eljárásokat (beleértve a kezelés közbeni biopsziát), valamint a tervezett látogatásokat és vizsgálatokat, beleértve a nyomon követést is.
• A betegeknek be kell jelentkezniük az MSKCC IRB# 12-245 genomikai profilalkotási kísérletbe, vagy bele kell egyeznie abba.
• A fogamzóképes korú nőknek (WOCBP) bele kell egyezniük, hogy betartják a fogamzásgátlási módszer(ek)re vonatkozó utasításokat (lásd az IDO 1. függelékét) a vizsgálati kezelés(ek)kel végzett kezelés időtartama alatt, plusz 5 hónappal a kezelés befejezése után.

Kizárási kritériumok:

• Részvétel a vizsgálat tervezésében és/vagy lefolytatásában (a Bristol-Myers Squibb személyzetére és/vagy a vizsgálat helyszínén dolgozó személyzetre egyaránt vonatkozik);
• Az ismert MMR-hiányos beteg és/vagy MSI-H kizárásra kerül. Az IMPACT #12-245 eredményeinek nem kell eredményt adni a beiratkozás előtt. Ha az IMPACT #12-245 eredménye MSI-H és/vagy MMR-hiányos, és a beteg már megkezdte a vizsgálatot, a beteg folytathatja a kezelést
• Előzetes beiratkozás a jelen vizsgálatba vagy egy másik klinikai vizsgálatba, amelyben vizsgálati készítményt kapott az elmúlt 4 hét során.
• Bármilyen korábbi kezelés IDO, PD-1 vagy PD-L1 inhibitorral, vagy bármilyen anti-CTLA4.

• Más elsődleges rosszindulatú daganat anamnézisében, kivéve:

  • Gyógyító szándékkal kezelt rosszindulatú daganat, amelynél nem ismert aktív betegség ≥3 évvel a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt, és alacsony a kiújulás kockázata
  • Megfelelően kezelt nem melanómás bőrrák vagy lentigo maligna betegségre utaló jelek nélkül
  • Megfelelően kezelt in situ karcinóma betegségre utaló jelek nélkül (pl. méhnyakrák in situ)
  • Megfelelően kezelt 1. stádiumú emlőrák.
• A rákellenes terápia utolsó adagjának (kemoterápia, immunterápia, célzott terápia, biológiai terápia, tumorembolizáció, sugárterápia, monoklonális antitestek) beérkezése < 21 nappal a vizsgált gyógyszer első adagja előtt. A hormonterápia utolsó adagjának beérkezése a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 7 napon belül.
• Kevesebb, mint 4 hét telt el a betegen bármilyen nagyobb műtét (pl. nagy: laparotomia, laparoszkópia) óta. Kisebb beavatkozások (pl. központi vénás katéter behelyezése) kezelésében nincs késés.
• A szívfrekvenciára korrigált átlagos QT-intervallum (QTc) ≥470 ms, 3 elektrokardiogramból (EKG) számítva a Fridericia-képlet alapján
• Immunszuppresszív gyógyszeres kezelés jelenlegi vagy korábbi alkalmazása a BMS-986205 és a Nivolumab első adagja előtt 28 napon belül, kivéve az intranazális és inhalációs kortikoszteroidokat vagy a szisztémás kortikoszteroidokat olyan fiziológiás dózisokban, amelyek nem haladhatják meg a 10 mg/nap prednizont, vagy ekvivalens kortikoszteroid. Azok a betegek, akik akut, alacsony dózisú, szisztémás immunszuppresszív gyógyszert kaptak (például dexametazont hányingerre vagy szteroidokat CT-vizsgálati kontraszt premedikációként), besorolhatók.
• Bármely korábbi, ≥3. fokozatú immunrendszerrel összefüggő mellékhatás (irAE) bármely korábbi immunterápiás szer alkalmazása során, vagy bármely, 1. fokozatú, megoldatlan irAE
• Aktív vagy korábban dokumentált autoimmun betegség az elmúlt 2 évben MEGJEGYZÉS: A vitiligóban, Grave-kórban vagy pikkelysömörben (az elmúlt 2 évben) szisztémás kezelést nem igénylő alanyok nincsenek kizárva.
• Aktív vagy korábban dokumentált gyulladásos bélbetegség (pl. Crohn-betegség, fekélyes vastagbélgyulladás)
• Primer immunhiány anamnézisében
• Anamnézisben szereplő és/vagy igazolt tüdőgyulladás vagy szteroidokat igénylő intersticiális tüdőbetegség
• Allogén szervátültetés története
• A nivolumabbal szembeni túlérzékenység anamnézisében
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az ellenőrizetlen magas vérnyomást, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart, az aktív peptikus fekélybetegséget vagy a gyomorhurutot, az aktív vérzéses diatézist, beleértve minden olyan alanyt, amelyről ismert, hogy akut vagy krónikus hepatitis B, hepatitis C vagy humán immundeficiencia vírus (HIV), vagy olyan pszichiátriai betegség/társadalmi helyzet, amely korlátozza a vizsgálati követelményeknek való megfelelést, vagy veszélyezteti az alany írásbeli, tájékozott beleegyezését.
• A tuberkulózis korábbi klinikai diagnózisának ismert története
• Tünetekkel járó vagy kontrollálatlan agyi metasztázisok, amelyek egyidejű kezelést igényelnek, beleértve, de nem kizárólagosan a műtétet, a sugárzást és/vagy a kortikoszteroidokat.
• Leptomeningealis carcinomatosis anamnézisében
• Kontrollálatlan rohamok.
• Élő, legyengített vakcináció átvétele a vizsgálatba való belépés előtt 30 napon belül, vagy a BMS-986205 vagy nivolumab beadását követő 30 napon belül.
• Minden olyan körülmény, amely a vizsgáló véleménye szerint megzavarná a vizsgálati kezelés értékelését vagy a betegbiztonság vagy a vizsgálati eredmények értelmezését
• Terhes vagy szoptató betegek vagy reproduktív potenciálú betegek, akik nem hajlandóak hatékony fogamzásgátlást alkalmazni a szűréstől a BMS-986205 és a nivolumab kombinációs terápia utolsó adagját követő 5 hónapig
• A résztvevők olyan állapotokkal, amelyekről ismert, hogy jelentősen befolyásolják az orális gyógyszer felszívódását, a vizsgáló megítélése szerint. Vékony- vagy vastagbélelzáródás, perforáció, bélsipoly vagy tályog anamnézisében a regisztrációt követő 3 hónapon belül, beleértve a palliatív gyomorelvezető katéterrel rendelkező személyeket is. A palliatív divertáló ileostomiában vagy colostomiában szenvedő alanyok megengedettek, ha több mint 3 hónapja tünetmentesek.
• Tűzálló ascitesben szenvedő alanyok, akiknél gyakrabban, mint 4 hetente van szükség vízelvezető katéterre vagy terápiás paracentézisre.
• Azok a résztvevők, akiknek személyes vagy családi (azaz elsőfokú rokonuk) anamnézisében citokróm-b5-reduktáz-hiány (korábban methemoglobin-reduktáz-hiány) vagy más olyan betegség szerepel, amely a methemoglobinémia kockázatának teszi ki őket.
• A mögöttes G6PD-hiány, vér methemoglobin > ULN, artériás vagy vénás vérmintában vagy kooximetriával értékelve.
• A metilénkékkel szembeni túlérzékenység vagy idioszinkratikus reakció anamnézisében vagy jelenléte
• Korábbi szerotonin szindróma.