Un estudio que evalúa la seguridad, la tolerancia y la actividad antitumoral de un fármaco de estudio en sujetos con tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

• Formulario de consentimiento informado firmado y voluntad de cumplir con los requisitos del estudio.
• Parte 1 (escalamiento de dosis): Sujeto adulto ≤ 75 años con tumores sólidos avanzados confirmados que han progresado después del tratamiento con terapias estándar, o para los cuales no hay una terapia estándar efectiva disponible, o el sujeto rechaza o tiene una contraindicación para la terapia estándar.

• Parte 2 (expansión de dosis)

  • Sujetos adultos mayores de 18 años.

Cohorte de melanoma:

1. Melanoma metastásico o irresecable confirmado histológicamente que progresó durante o después del tratamiento con un inhibidor de PD-1 (excluyendo el anticuerpo biespecífico) con función de bloqueo de CTLA-4.
2. Debe haber recibido al menos un inhibidor de BRAF con/sin un inhibidor de MEK si es positivo con la mutación activadora de BRAF V600.

Cohorte de CHC:

1. Carcinoma hepatocelular metastásico o irresecable confirmado histológicamente;
2. Puntaje Child-Pugh de 6 puntos o menos (A5-A6);
3. Se permitirá el ingreso de pacientes con infección por VHB si están recibiendo la terapia antiviral adecuada para el virus de la hepatitis B (VHB) de acuerdo con el estándar de atención institucional y el nivel de ADN del VHB es < 2000 UI/mL;
4. Se admitirá a un paciente con infección por el VHC si está recibiendo la terapia antiviral adecuada para el virus de la hepatitis C (VHC) de acuerdo con el estándar de atención institucional y los anticuerpos contra el VHC vuelven a ser negativos;
5. Haber recibido al menos un tratamiento anti-VEGF (ya sea anti-VEGFR TKI o anticuerpo monoclonal anti-VEGF) y/o tratamiento anti-PD-(L)1.

Cohorte RCC:

1. Cáncer de células renales metastásico o irresecable confirmado histológicamente (incluida la histología de células claras y no claras);
2. Los sujetos con CCR de células claras deben haber fallado al menos en 1 tratamiento con TKI anti-VEGFR y/o tratamiento con anti-PD(L)1;

3. Para sujetos con CCR de células no claras (p. PRCC), se permite el tratamiento ingenuo.

   • Debe tener al menos una lesión medible basada en los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) 1.1.
   • Dispuesto a someterse a una biopsia del tumor a menos que se determine médicamente inseguro o no factible.
   • Para sujetos cuyo último tratamiento fue inmunoterapia, se debe confirmar la progresión de la enfermedad al menos 4 semanas después de la evidencia radiográfica inicial de progresión;
   • Puntuación del estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.
   • Función adecuada de órganos y médula ósea.
   • Las mujeres en edad fértil pueden participar siempre que acepten practicar la abstinencia; y, si es heterosexualmente activo, aceptar usar al menos 2 métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el estudio y durante los 3 meses posteriores a la última dosis de HBM4003; y tener una prueba de embarazo en suero negativa.
   • Las mujeres en edad fértil deben ser posmenopáusicas o haber sido esterilizadas quirúrgicamente.
   • Los sujetos masculinos con una pareja femenina en edad fértil deben aceptar practicar la abstinencia o usar un método anticonceptivo aprobado por un médico durante todo el estudio y durante los 3 meses posteriores a la última dosis del fármaco del estudio.
   • Esperanza de vida de ≥12 semanas.

Criterio de exclusión:

Parte 1 y Parte 2

• Antecedentes de enfermedades alérgicas graves o no bien controladas, antecedentes de alergia grave a medicamentos, o se sabe que es alérgico a las preparaciones de proteínas macromoleculares o a cualquier componente del fármaco del estudio.

• Recepción de medicamentos contra el cáncer o fármacos en investigación dentro de los siguientes intervalos antes de la primera administración del fármaco del estudio:

  1. anticuerpo CTLA-4 en cualquier momento antes de la administración del fármaco del estudio;
  2. Cualquier anticuerpo dirigido contra PD-1 o PD-L1 o ligando 2 de proteína de muerte celular programada (PDL2) dentro de las 8 semanas posteriores a la administración del fármaco del estudio;
  3. Cualquier vacuna contra el cáncer dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio;
  4. Vacuna viva dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio;
  5. Cualquier otra terapia contra el cáncer dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Todavía no se recuperó de la cirugía dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de HBM4003 o toxicidad (relacionada con el sistema inmunitario) relacionada con el tratamiento anterior.

• Medicamentos o tratamientos concomitantes:

  1. Cualquier quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia o terapia biológica simultánea para el tratamiento del cáncer. Es aceptable el uso simultáneo de hormonas en una dosis estable para afecciones no relacionadas con el cáncer. La terapia de privación de andrógenos (ADT) para los cánceres de próstata avanzados es aceptable. El tratamiento local de lesiones no diana aisladas con intención paliativa es aceptable;
  2. Cualquier medicamento tradicional a base de hierbas antitumorales;
  3. Recepción de una infusión de glóbulos rojos o plaquetas, factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) o factor estimulante de colonias de monocitos y granulocitos (GM-CSF) dentro de 1 semana de la primera dosis de HBM4003.
  4. Corticosteroides (>10 mg diarios de equivalente de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de las 2 semanas posteriores a la administración del fármaco del estudio; No se incluyen spray nasal, inhalación, corticosteroides tópicos o dosis fisiológicas de corticosteroides sistémicos.

• Tiene otras enfermedades que pueden afectar la eficacia y la seguridad del fármaco del estudio, como:

  1. Metástasis cerebrales conocidas u otras metástasis del sistema nervioso central que sean sintomáticas o no tratadas, que requieran tratamiento concurrente;
  2. Infección activa que requiere tratamiento con antibióticos dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de HBM4003;
  3. Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), virus linfotrópico T humano 1, virus de la hepatitis B o virus de la hepatitis C activo;
  4. Sospecha de enfermedad autoinmune, que incluye, entre otros, enfermedad inflamatoria intestinal, hepatitis autoinmune, síndrome de Guillain-Barré.
  5. Inmunodeficiencia primaria conocida;
  6. Trastornos gastrointestinales clínicamente significativos (p. diarrea con significado clínico importante), sangrado gastrointestinal activo o antecedentes de perforación gastrointestinal, diverticulitis aguda, absceso intraabdominal u obstrucción gastrointestinal;
  7. Haber recibido un trasplante alogénico de órganos o un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas, o haber recibido un trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas en los 3 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
  8. Los sujetos con enfermedad celíaca autoinmune médicamente confirmada deben ser excluidos. Los pacientes con la llamada intolerancia al gluten u otras afecciones etiquetadas como "enfermedad celíaca" que no son de naturaleza autoinmune y que están bien controladas con la dieta deben ser confirmados médicamente como "enfermedad celíaca" no autoinmune y pueden ser considerados para el estudio.
• Sujetos con enfermedad cardiovascular importante.
• Antecedentes de otras enfermedades malignas no curadas, excepto cáncer de piel in situ no melanoma, cáncer de vejiga superficial, cáncer de cuello uterino in situ que ha sido resecado de forma curativa y cáncer de próstata localizado manejado mediante vigilancia activa.
• Mujeres embarazadas o lactantes.
• Haber experimentado eventos adversos gastrointestinales relacionados con el sistema inmunitario en cualquier inmunoterapia anterior o toxicidad que condujo a la interrupción permanente de la inmunoterapia anterior.
• Cirrosis severa, atrofia hepática, hipertensión portal.
• Trombosis de la vena porta principal presente en las imágenes.
• Cualquier ascitis clínicamente significativa anterior o actual (moderada a masiva con función hepática significativamente anormal).
• Cualquier historial de encefalopatía hepática dentro de los 12 meses anteriores a la aleatorización o que requiera medicamentos para prevenir o controlar la encefalopatía.
• Sujetos con peso < 30 kg.
• Hemorragia GI activa o previa documentada (p. várices esofágicas o hemorragia por úlcera) dentro de los 12 meses.

Criterios adicionales para la cohorte de CHC:

• CHC fibrolamelar conocido, CHC sarcomatoide o colangiocarcinoma mixto y CHC.
• Trasplante hepático previo.
• Coinfección por VHB y VHC, coinfección por VHB y VHE, coinfección por VHB y VHD.

Pueden aplicarse otros criterios de inclusión/exclusión definidos en el protocolo.