Uno studio che valuta la sicurezza, la tolleranza e l'attività antitumorale di un farmaco in studio in soggetti con tumori solidi avanzati

Criterio di inclusione:

• Modulo di consenso informato firmato e disponibilità a rispettare i requisiti dello studio.
• Parte 1 (aumento della dose): soggetto adulto ≤ 75 anni con tumori solidi avanzati confermati che sono progrediti dopo il trattamento con terapie standard o per i quali non è disponibile una terapia standard efficace oppure il soggetto rifiuta o ha una controindicazione alla terapia standard.

• Parte 2 (espansione della dose)

  • Soggetti adulti di età pari o superiore a 18 anni.

Coorte di melanoma:

1. Melanoma metastatico o non resecabile confermato istologicamente che è progredito durante o dopo il trattamento con un inibitore PD-1 (escluso l'anticorpo bi-specifico) con funzione di blocco CTLA-4.
2. Deve aver ricevuto almeno un inibitore BRAF con/senza un inibitore MEK se positivo con mutazione attivante BRAF V600.

Coorte HCC:

1. Carcinoma epatocellulare metastatico o non resecabile istologicamente confermato;
2. Punteggio Child-Pugh di 6 punti o meno (A5-A6);
3. Il paziente con infezione da HBV sarà ammesso se sta ricevendo una terapia antivirale appropriata per il virus dell'epatite B (HBV) secondo lo standard di cura istituzionale e il livello di HBV DNA è <2000 UI/mL;
4. Il paziente con infezione da HCV sarà ammesso se sta ricevendo un'appropriata terapia antivirale per il virus dell'epatite C (HCV) secondo lo standard di cura istituzionale e l'anticorpo HCV ritorna negativo;
5. Aver ricevuto almeno un trattamento anti-VEGF (anti-VEGFR TKI o anticorpo monoclonale anti-VEGF) e/o un trattamento anti-PD-(L)1.

Coorte RCC:

1. carcinoma a cellule renali metastatico o non resecabile istologicamente confermato (inclusa l'istologia sia a cellule chiare che non-chiare);
2. - Soggetti con RCC a cellule chiare devono aver fallito almeno 1 trattamento TKI anti-VEGFR e/o trattamento anti-PD(L)1;

3. Per i soggetti con RCC a cellule non chiare (ad es. PRCC), il trattamento ingenuo è consentito.

   • Deve avere almeno una lesione misurabile basata sui criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) 1.1.
   • Disposto a sottoporsi a biopsia del tumore a meno che non sia determinato dal punto di vista medico non sicuro o non fattibile.
   • Per i soggetti il ​​cui ultimo trattamento è stato l'immunoterapia, la progressione della malattia deve essere confermata almeno 4 settimane dopo l'evidenza radiografica iniziale della progressione;
   • Punteggio del performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.
   • Adeguata funzionalità degli organi e del midollo osseo.
   • Le donne in età fertile possono partecipare a condizione che accettino di praticare l'astinenza; e, se eterosessuale attivo, accettare di utilizzare almeno 2 metodi contraccettivi altamente efficaci durante lo studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose di HBM4003; e avere un test di gravidanza su siero negativo.
   • Le donne in età non fertile devono essere in post-menopausa o essere state sterilizzate chirurgicamente.
   • I soggetti di sesso maschile con una partner femminile in età fertile devono accettare di praticare l'astinenza o di utilizzare un metodo contraccettivo approvato dal medico durante lo studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
   • Aspettativa di vita ≥12 settimane.

Criteri di esclusione:

Parte 1 e Parte 2

• Storia di malattie allergiche gravi o non ben controllate, storia di grave allergia ai farmaci o notoriamente allergico alle preparazioni proteiche macromolecolari o a qualsiasi componente del farmaco in studio.

• Ricezione di farmaci antitumorali o farmaci sperimentali entro i seguenti intervalli prima della prima somministrazione del farmaco in studio:

  1. Anticorpo CTLA-4 in qualsiasi momento prima della somministrazione del farmaco in studio;
  2. Qualsiasi anticorpo diretto al ligando 2 della proteina di morte cellulare programmata (PDL2) o PD-1 o PD-L1 entro 8 settimane dalla somministrazione del farmaco oggetto dello studio;
  3. Eventuali vaccini contro il cancro entro 3 mesi prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio;
  4. Vaccino vivo entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio;
  5. Qualsiasi altra terapia antitumorale entro 2 settimane prima della prima dose del farmaco in studio.
• Non ancora guarito dall'intervento chirurgico entro 28 giorni prima della prima dose di HBM4003 o tossicità (immuno-correlata) correlata al trattamento precedente.

• Farmaci o trattamenti concomitanti:

  1. Qualsiasi chemioterapia, radioterapia, immunoterapia o terapia biologica concomitante per il trattamento del cancro. L'uso concomitante di ormoni a una dose stabile per condizioni non correlate al cancro è accettabile. La terapia di privazione degli androgeni (ADT) per i tumori della prostata avanzati è accettabile. Il trattamento locale di lesioni isolate non bersaglio a scopo palliativo è accettabile;
  2. Eventuali farmaci tradizionali a base di erbe antitumorali;
  3. Ricezione di infusione di globuli rossi o piastrine, fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) o fattore stimolante le colonie di monociti granulociti (GM-CSF) entro 1 settimana dalla prima dose di HBM4003.
  4. Corticosteroidi (>10 mg al giorno di prednisone equivalente) o altri farmaci immunosoppressori entro 2 settimane dalla somministrazione del farmaco oggetto dello studio; Non sono inclusi spray nasale, inalazione, corticosteroidi topici o dosi fisiologiche di corticosteroidi sistemici.

• Avere altre malattie che possono influenzare l'efficacia e la sicurezza del farmaco in studio, come ad esempio:

  1. Metastasi cerebrali note o altre metastasi del sistema nervoso centrale sintomatiche o non trattate, che richiedono un trattamento concomitante;
  2. Infezione attiva che richiede trattamento con antibiotici entro 14 giorni prima della prima dose di HBM4003;
  3. Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS), virus linfotropico T umano 1, virus dell'epatite B o virus dell'epatite C attivo;
  4. Sospetta malattia autoimmune, inclusa ma non limitata a malattia infiammatoria intestinale, epatite autoimmune, sindrome di Guillain-Barre.
  5. Immunodeficienza primaria nota;
  6. Disturbi gastrointestinali clinicamente significativi (ad es. diarrea con significativo significato clinico), emorragia gastrointestinale attiva o anamnesi di perforazione gastrointestinale, diverticolite acuta, ascesso intra-addominale o ostruzione gastrointestinale;
  7. - Hanno ricevuto trapianto allogenico di organi o trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche o hanno ricevuto trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche entro 3 mesi prima della prima dose del farmaco in studio.
  8. Sono da escludere i soggetti con malattia celiaca autoimmune confermata dal punto di vista medico. I pazienti con la cosiddetta intolleranza al glutine o altre condizioni etichettate come "malattia celiaca" che non sono di natura autoimmune e che sono ben controllate dalla dieta devono essere confermati dal punto di vista medico come "malattia celiaca" non autoimmune e possono essere presi in considerazione per lo studio.
• Soggetti con malattie cardiovascolari maggiori.
• - Storia di altre malattie maligne non curate, ad eccezione del cancro della pelle non melanoma in situ, del cancro superficiale della vescica, del cancro cervicale in situ che è stato resecato in modo curativo e del cancro alla prostata localizzato gestito da sorveglianza attiva.
• Donne incinte o che allattano.
• - Hanno sperimentato eventi avversi GI immuno-correlati su qualsiasi precedente immunoterapia o tossicità che ha portato all'interruzione permanente dell'immunoterapia precedente.
• Cirrosi grave, atrofia epatica, ipertensione portale.
• Trombosi della vena porta principale presente all'imaging.
• Qualsiasi ascite clinicamente significativa precedente o attuale (da moderata a massiccia con funzionalità epatica significativamente anormale).
• - Qualsiasi storia di encefalopatia epatica nei 12 mesi precedenti la randomizzazione o richiede farmaci per prevenire o controllare l'encefalopatia.
• Soggetti di peso < 30 kg.
• Sanguinamento gastrointestinale attivo o precedentemente documentato (ad es. varici esofagee o sanguinamento da ulcera) entro 12 mesi.

Criteri aggiuntivi per la coorte HCC:

• HCC fibrolamellare noto, HCC sarcomatoide o colangiocarcinoma misto e HCC.
• Precedente trapianto di fegato.
• Coinfezione da HBV e HCV, coinfezione da HBV e HEV, coinfezione da HBV e HDV.

Potrebbero essere applicati altri criteri di inclusione/esclusione definiti dal protocollo.