Eine Studie zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit und Antitumoraktivität eines Studienmedikaments bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

• Unterschriebene Einwilligungserklärung und Bereitschaft zur Einhaltung der Studienanforderungen.
• Teil 1 (Dosiseskalation): Erwachsene Person ≤ 75 Jahre mit bestätigten fortgeschrittenen soliden Tumoren, die nach Behandlung mit Standardtherapien fortgeschritten sind oder für die keine wirksame Standardtherapie verfügbar ist, oder die Person verweigert oder hat eine Kontraindikation für eine Standardtherapie.

• Teil 2 (Dosiserweiterung)

  • Erwachsene Personen ab 18 Jahren.

Melanom-Kohorte:

1. Histologisch bestätigtes metastasiertes oder inoperables Melanom, das während oder nach der Behandlung mit einem PD-1-Inhibitor (ausgenommen bispezifischer Antikörper) mit CTLA-4-blockierender Funktion fortschritt.
2. Muss mindestens einen BRAF-Inhibitor mit / ohne MEK-Inhibitor erhalten haben, wenn positiv mit BRAF V600-aktivierender Mutation.

HCC-Kohorte:

1. Histologisch bestätigtes metastasiertes oder inoperables hepatozelluläres Karzinom;
2. Child-Pugh-Score von 6 Punkten oder weniger (A5-A6);
3. Patienten mit einer HBV-Infektion werden zugelassen, wenn sie eine angemessene antivirale Therapie gegen das Hepatitis-B-Virus (HBV) gemäß dem institutionellen Behandlungsstandard erhalten und der HBV-DNA-Spiegel < 2000 UI/ml beträgt;
4. Patienten mit HCV-Infektion werden zugelassen, wenn sie eine geeignete antivirale Therapie gegen das Hepatitis-C-Virus (HCV) gemäß dem institutionellen Behandlungsstandard erhalten und der HCV-Antikörper wieder negativ wird;
5. Mindestens eine Anti-VEGF-Behandlung (entweder Anti-VEGFR-TKI oder Anti-VEGF-monoklonaler Antikörper) und/oder Anti-PD-(L)1-Behandlung erhalten haben.

RCC-Kohorte:

1. Histologisch bestätigter metastasierter oder inoperabler Nierenzellkrebs (einschließlich klarzelliger und unklarer Histologie);
2. Patienten mit klarzelligem RCC müssen bei mindestens 1 Anti-VEGFR-TKI-Behandlung und/oder Anti-PD(L)1-Behandlung fehlgeschlagen sein;

3. Bei Probanden mit nicht-klarzelligem RCC (z. PRCC), ist eine behandlungsnaive Behandlung zulässig.

   • Muss mindestens eine messbare Läsion haben, basierend auf Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1.
   • Bereit, sich einer Tumorbiopsie zu unterziehen, es sei denn, dies ist medizinisch unsicher oder nicht machbar.
   • Bei Patienten, deren letzte Behandlung eine Immuntherapie war, muss die Krankheitsprogression mindestens 4 Wochen nach dem ersten röntgenologischen Nachweis der Progression bestätigt sein;
   • Leistungsstatus-Score der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1.
   • Ausreichende Organ- und Knochenmarkfunktion.
   • Frauen im gebärfähigen Alter können teilnehmen, sofern sie sich bereit erklären, Abstinenz zu praktizieren; und, falls heterosexuell aktiv, zustimmen, während der gesamten Studie und für 3 Monate nach der letzten Dosis von HBM4003 mindestens 2 hochwirksame Verhütungsmethoden anzuwenden; und einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben.
   • Frauen im gebärfähigen Alter müssen postmenopausal sein oder chirurgisch sterilisiert worden sein.
   • Männliche Probanden mit einer gebärfähigen Partnerin müssen zustimmen, während der gesamten Studie und für 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments Abstinenz zu praktizieren oder eine vom Arzt genehmigte Verhütungsmethode anzuwenden.
   • Lebenserwartung von ≥12 Wochen.

Ausschlusskriterien:

Teil 1 und Teil 2

• Vorgeschichte schwerer oder nicht gut kontrollierter allergischer Erkrankungen, Vorgeschichte einer schweren Arzneimittelallergie oder bekanntermaßen allergisch gegen makromolekulare Proteinpräparate oder einen Bestandteil des Studienmedikaments.

• Erhalt von Krebsmedikamenten oder Prüfpräparaten innerhalb der folgenden Intervalle vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments:

  1. CTLA-4-Antikörper jederzeit vor der Verabreichung des Studienmedikaments;
  2. Jeder PD-1- oder PD-L1- oder gegen den programmierten Zelltod-Protein-Liganden 2 (PDL2) gerichtete Antikörper innerhalb von 8 Wochen nach Verabreichung des Studienmedikaments;
  3. Alle Krebsimpfstoffe innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments;
  4. Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments;
  5. Jede andere Krebstherapie innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Noch nicht erholt von der Operation innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis von HBM4003 oder (immunbezogene) Toxizität im Zusammenhang mit der vorherigen Behandlung.

• Begleitmedikation oder Behandlungen:

  1. Jede gleichzeitige Chemotherapie, Strahlentherapie, Immuntherapie oder biologische Therapie zur Krebsbehandlung. Die gleichzeitige Anwendung von Hormonen in stabiler Dosis bei nicht krebsbedingten Erkrankungen ist akzeptabel. Eine Androgendeprivationstherapie (ADT) für fortgeschrittenen Prostatakrebs ist akzeptabel. Lokale Behandlung von isolierten Nicht-Zielläsionen mit palliativer Absicht ist akzeptabel;
  2. Alle traditionellen pflanzlichen Anti-Tumor-Medikamente;
  3. Erhalt einer Infusion mit roten Blutkörperchen oder Blutplättchen, Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (G-CSF) oder Granulozyten-Monozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (GM-CSF) innerhalb von 1 Woche nach der ersten Dosis von HBM4003.
  4. Kortikosteroide (> 10 mg täglich Prednisonäquivalent) oder andere immunsuppressive Medikamente innerhalb von 2 Wochen nach Verabreichung des Studienmedikaments; Nasenspray, Inhalation, topische Kortikosteroide oder physiologische Dosen von systemischen Kortikosteroiden sind nicht enthalten.

• Haben Sie andere Krankheiten, die die Wirksamkeit und Sicherheit des Studienmedikaments beeinträchtigen können, wie z.

  1. Bekannte Hirnmetastasen oder andere Metastasen des Zentralnervensystems, die entweder symptomatisch oder unbehandelt sind und eine gleichzeitige Behandlung erfordern;
  2. Aktive Infektion, die eine Behandlung mit Antibiotika innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis von HBM4003 erfordert;
  3. Bekannte Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV) oder dem bekannten erworbenen Immunschwächesyndrom (AIDS), dem humanen T-lymphotropen Virus 1, dem Hepatitis-B-Virus oder dem aktiven Hepatitis-C-Virus;
  4. Verdacht auf Autoimmunerkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf entzündliche Darmerkrankungen, Autoimmunhepatitis, Guillain-Barré-Syndrom.
  5. Bekannter primärer Immundefekt;
  6. Klinisch signifikante Magen-Darm-Erkrankungen (z. Durchfall mit signifikanter klinischer Bedeutung), aktive gastrointestinale Blutung oder eine Vorgeschichte von gastrointestinaler Perforation, akuter Divertikulitis, intraabdominellem Abszess oder gastrointestinaler Obstruktion;
  7. Haben eine allogene Organtransplantation oder eine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation erhalten oder haben innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments eine autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation erhalten.
  8. Patienten mit medizinisch bestätigter Autoimmun-Zöliakie sind auszuschließen. Patienten mit sogenannter Glutenunverträglichkeit oder anderen Erkrankungen, die als „Zöliakie“ bezeichnet werden, die ihrer Natur nach nicht autoimmun sind und die durch die Ernährung gut kontrolliert werden können, sollten medizinisch als nicht autoimmune „Zöliakie“ bestätigt werden und können für eine Studie in Betracht gezogen werden.
• Patienten mit schwerer Herz-Kreislauf-Erkrankung.
• Vorgeschichte anderer unheilbarer bösartiger Erkrankungen, mit Ausnahme von Nicht-Melanom-Hautkrebs in situ, oberflächlichem Blasenkrebs, Gebärmutterhalskrebs in situ, der kurativ reseziert wurde, und lokalisiertem Prostatakrebs, der durch aktive Überwachung behandelt wird.
• Schwangere oder stillende Frauen.
• Haben immunbedingte GI-Nebenwirkungen bei einer früheren Immuntherapie oder Toxizität erfahren, die zu einem dauerhaften Abbruch der vorherigen Immuntherapie geführt haben.
• Schwere Zirrhose, Leberatrophie, portale Hypertension.
• Thrombose der Hauptportalvene in der Bildgebung vorhanden.
• Jeder frühere oder aktuelle klinisch signifikante Aszites (mäßig bis massiv mit signifikant abnormaler Leberfunktion).
• Jede Vorgeschichte von hepatischer Enzephalopathie innerhalb von 12 Monaten vor der Randomisierung oder die Notwendigkeit von Medikamenten zur Vorbeugung oder Kontrolle der Enzephalopathie.
• Probanden mit einem Gewicht von < 30 kg.
• Aktive oder früher dokumentierte gastrointestinale Blutung (z. Ösophagusvarizen oder Ulkusblutungen) innerhalb von 12 Monaten.

Zusätzliche Kriterien für die HCC-Kohorte:

• Bekanntes fibrolamelläres HCC, sarkomatoides HCC oder gemischtes Cholangiokarzinom und HCC.
• Vorherige Lebertransplantation.
• HBV- und HCV-Koinfektion, HBV- und HEV-Koinfektion, HBV- und HDV-Koinfektion.

Andere protokolldefinierte Einschluss-/Ausschlusskriterien können gelten.