Исследование по оценке безопасности, переносимости и противоопухолевой активности исследуемого препарата у субъектов с запущенными солидными опухолями

Критерии включения:

• Подписанная форма информированного согласия и готовность соблюдать требования исследования.
• Часть 1 (повышение дозы): Взрослый субъект в возрасте ≤ 75 лет с подтвержденными прогрессирующими солидными опухолями, которые прогрессировали после лечения стандартными методами лечения, или для которых недоступна эффективная стандартная терапия, или субъект отказывается от стандартного лечения или имеет противопоказания к нему.

• Часть 2 (Увеличение дозы)

  • Взрослые испытуемые от 18 лет и старше.

Когорта меланомы:

1. Гистологически подтвержденная метастатическая или нерезектабельная меланома, которая прогрессировала во время или после лечения ингибитором PD-1 (за исключением биспецифического антитела) с блокирующей функцией CTLA-4.
2. Должен быть получен по крайней мере один ингибитор BRAF с / без ингибитора MEK, если положительный результат с мутацией, активирующей BRAF V600.

Когорта ГЦК:

1. Гистологически подтвержденная метастатическая или неоперабельная гепатоцеллюлярная карцинома;
2. Оценка по Чайлд-Пью 6 баллов или меньше (A5-A6);
3. Пациент с инфекцией ВГВ будет допущен, если он/она получает соответствующую противовирусную терапию против вируса гепатита В (ВГВ) в соответствии с установленным стандартом лечения и уровень ДНК ВГВ < 2000 МЕ/мл;
4. Пациент с ВГС-инфекцией будет допущен к приему, если он/она получает соответствующую противовирусную терапию против вируса гепатита С (ВГС) в соответствии с институциональным стандартом лечения, а антитела к ВГС возвращаются к отрицательному результату;
5. Получили как минимум одно лечение против VEGF (либо против VEGFR TKI, либо против VEGF моноклональное антитело) и/или против PD-(L)1.

Когорта ПКР:

1. Гистологически подтвержденный метастатический или нерезектабельный почечно-клеточный рак (включая как светлоклеточный, так и несветлоклеточный рак);
2. Субъекты со светлоклеточным ПКР должны иметь неэффективность как минимум 1 лечения против VEGFR TKI и/или лечения против PD(L)1;

3. Для субъектов с несветлоклеточным ПКР (например, PRCC), допускается лечение наивным.

   • Должен иметь по крайней мере одно измеримое поражение на основе критериев оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1.
   • Готов пройти биопсию опухоли, если только это не будет сочтено небезопасным с медицинской точки зрения или неосуществимым.
   • Для субъектов, последним лечением которых была иммунотерапия, должно быть подтверждено прогрессирование заболевания не менее чем через 4 недели после первоначальных рентгенологических признаков прогрессирования;
   • Оценка состояния эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
   • Адекватная функция органов и костного мозга.
   • Женщины детородного возраста могут участвовать при условии, что они согласны воздерживаться; и, в случае гетеросексуальной активности, согласиться использовать как минимум 2 высокоэффективных метода контрацепции на протяжении всего исследования и в течение 3 месяцев после последней дозы HBM4003; и иметь отрицательный тест на беременность сыворотки.
   • Женщины, не способные к деторождению, должны быть в постменопаузе или подвергнуться хирургической стерилизации.
   • Субъекты мужского пола, имеющие партнершу детородного возраста, должны дать согласие на воздержание или использование одобренного врачом метода контрацепции на протяжении всего исследования и в течение 3 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.
   • Ожидаемая продолжительность жизни ≥12 недель.

Критерий исключения:

Часть 1 и Часть 2

• История тяжелых или плохо контролируемых аллергических заболеваний, история тяжелой лекарственной аллергии или известная аллергия на препараты макромолекулярного белка или любой компонент исследуемого препарата.

• Прием противоопухолевых препаратов или исследуемых препаратов в следующие промежутки времени до первого введения исследуемого препарата:

  1. антитело CTLA-4 в любое время до введения исследуемого препарата;
  2. Любое антитело, направленное против PD-1, PD-L1 или лиганда белка программируемой клеточной гибели 2 (PDL2), в течение 8 недель после введения исследуемого препарата;
  3. Любые противораковые вакцины в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемого препарата;
  4. Живая вакцина в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата;
  5. Любая другая противораковая терапия в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата.
• Еще не восстановился после операции в течение 28 дней до первой дозы HBM4003 или (иммунная) токсичность, связанная с предыдущим лечением.

• Сопутствующее лечение или лечение:

  1. Любая одновременная химиотерапия, лучевая терапия, иммунотерапия или биологическая терапия для лечения рака. Допустимо одновременное использование гормонов в стабильной дозе при состояниях, не связанных с раком. Терапия депривации андрогенов (АДТ) при распространенном раке предстательной железы приемлема. Местное лечение изолированных нецелевых поражений в паллиативных целях допустимо;
  2. Любые традиционные противоопухолевые препараты растительного происхождения;
  3. Получение инфузии эритроцитов или тромбоцитов, гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (G-CSF) или гранулоцитарно-моноцитарного колониестимулирующего фактора (GM-CSF) в течение 1 недели после первой дозы HBM4003.
  4. Кортикостероиды (> 10 мг эквивалента преднизолона в день) или другие иммунодепрессанты в течение 2 недель после введения исследуемого препарата; Назальный спрей, ингаляции, местные кортикостероиды или физиологические дозы системных кортикостероидов не включены.

• Наличие других заболеваний, которые могут повлиять на эффективность и безопасность исследуемого препарата, таких как:

  1. Известные метастазы в головной мозг или другие метастазы в центральную нервную систему, которые являются либо симптоматическими, либо нелечеными, требующими одновременного лечения;
  2. Активная инфекция, требующая лечения антибиотиками в течение 14 дней до первой дозы HBM4003;
  3. Известная история инфекции вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или известным синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД), Т-лимфотропным вирусом человека 1, вирусом гепатита В или активным вирусом гепатита С;
  4. Подозрение на аутоиммунное заболевание, включая, помимо прочего, воспалительное заболевание кишечника, аутоиммунный гепатит, синдром Гийена-Барре.
  5. Известный первичный иммунодефицит;
  6. Клинически значимые желудочно-кишечные расстройства (например, диарея со значительным клиническим значением), активное желудочно-кишечное кровотечение или перфорация желудочно-кишечного тракта в анамнезе, острый дивертикулит, внутрибрюшной абсцесс или желудочно-кишечная непроходимость;
  7. Получили аллогенную трансплантацию органов или аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, или получили аутологичную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.
  8. Субъекты с подтвержденной медицинскими показаниями аутоиммунной целиакией должны быть исключены. Пациенты с так называемой непереносимостью глютена или другими состояниями, помеченными как «целиакия», которые не являются аутоиммунными по своей природе и которые хорошо контролируются диетой, должны быть подтверждены с медицинской точки зрения как неаутоиммунная «целиакия» и могут быть рассмотрены для исследования.
• Субъекты с серьезным сердечно-сосудистым заболеванием.
• Другие неизлеченные злокачественные заболевания в анамнезе, за исключением немеланомного рака кожи in situ, поверхностного рака мочевого пузыря, рака шейки матки in situ, который был радикально резецирован, и локализованного рака предстательной железы, контролируемого под активным наблюдением.
• Беременные или кормящие женщины.
• У вас были связанные с иммунитетом нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта при любой предыдущей иммунотерапии или токсичности, которые привели к постоянному прекращению предыдущей иммунотерапии.
• Тяжелый цирроз печени, атрофия печени, портальная гипертензия.
• Тромбоз основной воротной вены присутствует на визуализации.
• Любой предшествующий или текущий клинически значимый асцит (от умеренного до массивного со значительным нарушением функции печени).
• Любая история печеночной энцефалопатии в течение 12 месяцев до рандомизации или необходимость приема лекарств для предотвращения или контроля энцефалопатии.
• Субъекты весом < 30 кг.
• Активное или ранее задокументированное желудочно-кишечное кровотечение (например, варикозное расширение вен пищевода или язвенное кровотечение) в течение 12 месяцев.

Дополнительные критерии для когорты HCC:

• Известная фиброламеллярная ГЦК, саркоматоидная ГЦК или смешанная холангиокарцинома и ГЦК.
• Предшествующая трансплантация печени.
• Коинфекция HBV и HCV, коинфекция HBV и HEV, коинфекция HBV и HDV.

Могут применяться другие определенные протоколом критерии включения/исключения.