Studie hodnotící bezpečnost, toleranci a protinádorovou aktivitu studovaného léku u subjektů s pokročilými pevnými nádory

Kritéria pro zařazení:

• Podepsaný informovaný souhlas a ochota splnit požadavky studie.
• Část 1 (Eskalace dávky): Dospělý subjekt ve věku ≤ 75 let s potvrzenými pokročilými solidními nádory, které po léčbě standardními terapiemi progredovaly nebo pro které není dostupná žádná účinná standardní terapie, nebo subjekt standardní terapii odmítá nebo má kontraindikaci.

• Část 2 (Rozšíření dávky)

  • Dospělí subjekty starší 18 let.

Skupina melanomu:

1. Histologicky potvrzený metastatický nebo neresekovatelný melanom, který progredoval během nebo po léčbě inhibitorem PD-1 (kromě bispecifické protilátky) s blokující funkcí CTLA-4.
2. Musí dostat alespoň jeden inhibitor BRAF s/bez inhibitoru MEK, pokud je pozitivní s mutací aktivující BRAF V600.

Kohorta HCC:

1. Histologicky potvrzený metastatický nebo neresekovatelný hepatocelulární karcinom;
2. Child-Pugh skóre 6 bodů nebo méně (A5-A6);
3. Pacient s infekcí HBV bude povolen, pokud bude dostávat vhodnou antivirovou léčbu viru hepatitidy B (HBV) podle standardu ústavní péče a hladina HBV DNA je < 2000 UI/ml;
4. Pacientovi s infekcí HCV bude povoleno, pokud bude dostávat vhodnou antivirovou léčbu viru hepatitidy C (HCV) podle standardu ústavní péče a protilátky proti HCV budou negativní;
5. Podstoupili jste alespoň jednu léčbu anti-VEGF (buď anti-VEGFR TKI nebo anti-VEGF monoklonální protilátku) a/nebo léčbu anti-PD-(L)1.

Kohorta RCC:

1. Histologicky potvrzený metastatický nebo neresekabilní karcinom ledviny (zahrnující jak jasnobuněčnou, tak nejasnou histologii);
2. Subjekty s RCC z jasných buněk musely selhat alespoň při 1 léčbě anti-VEGFR TKI a/nebo léčbě anti-PD(L)1;

3. Pro subjekty s RCC s neprůhlednými buňkami (např. PRCC), léčba naivní je povolena.

   • Musí mít alespoň jednu měřitelnou lézi na základě kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) 1.1.
   • Ochotný podstoupit biopsii nádoru, pokud nebude lékařsky nebezpečné nebo neproveditelné.
   • U subjektů, jejichž poslední léčbou byla imunoterapie, musí být potvrzena progrese onemocnění alespoň 4 týdny po počátečním radiografickém průkazu progrese;
   • Skóre stavu výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
   • Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně.
   • Ženy ve fertilním věku se mohou zúčastnit za předpokladu, že souhlasí s praktikováním abstinence; a pokud jste heterosexuálně aktivní, souhlasit s používáním alespoň 2 vysoce účinných antikoncepčních metod v průběhu studie a po dobu 3 měsíců po poslední dávce HBM4003; a mít negativní těhotenský test v séru.
   • Ženy, které nemohou otěhotnět, musí být po menopauze nebo musí být chirurgicky sterilizovány.
   • Muži s partnerkou ve fertilním věku musí souhlasit s praktikováním abstinence nebo používáním lékařem schválené antikoncepční metody během studie a po dobu 3 měsíců po poslední dávce studovaného léku.
   • Očekávaná délka života ≥12 týdnů.

Kritéria vyloučení:

Část 1 a část 2

• Závažná nebo špatně kontrolovaná alergická onemocnění v anamnéze, závažná léková alergie v anamnéze nebo je známo, že jsou alergičtí na makromolekulární proteinové přípravky nebo jakoukoli složku studovaného léku.

• Příjem protirakovinných léků nebo hodnocených léků v následujících intervalech před prvním podáním studovaného léku:

  1. CTLA-4 protilátka kdykoli před podáním studovaného léčiva;
  2. Jakákoli protilátka zaměřená na PD-1 nebo PD-L1 nebo proteinový ligand 2 programované buněčné smrti (PDL2) do 8 týdnů od podání studovaného léku;
  3. Jakékoli vakcíny proti rakovině během 3 měsíců před první dávkou studovaného léku;
  4. Živá vakcína během 4 týdnů před první dávkou studovaného léku;
  5. Jakákoli jiná protinádorová terapie během 2 týdnů před první dávkou studovaného léku.
• Dosud se nezotavil z chirurgického zákroku během 28 dnů před první dávkou HBM4003 nebo (imunitně související) toxicity související s předchozí léčbou.

• Doprovodné léky nebo léčba:

  1. Jakákoli souběžná chemoterapie, radioterapie, imunoterapie nebo biologická terapie pro léčbu rakoviny. Současné užívání hormonů ve stabilní dávce u stavů nesouvisejících s rakovinou je přijatelné. Androgenní deprivační terapie (ADT) u pokročilého karcinomu prostaty je přijatelná. Lokální léčba izolovaných necílových lézí pro paliativní záměr je přijatelná;
  2. Jakékoli tradiční protinádorové bylinné léky;
  3. Příjem infuze červených krvinek nebo krevních destiček, faktoru stimulujícího kolonie granulocytů (G-CSF) nebo faktoru stimulujícího kolonie granulocytů monocytů (GM-CSF) během 1 týdne od první dávky HBM4003.
  4. kortikosteroidy (>10 mg denního ekvivalentu prednisonu) nebo jiné imunosupresivní léky do 2 týdnů od podání studovaného léku; Nosní sprej, inhalace, topické kortikosteroidy nebo fyziologické dávky systémových kortikosteroidů nejsou zahrnuty.

• Mají jiná onemocnění, která mohou ovlivnit účinnost a bezpečnost studovaného léku, jako například:

  1. Známé mozkové metastázy nebo jiné metastázy centrálního nervového systému, které jsou buď symptomatické, nebo neléčené, které vyžadují současnou léčbu;
  2. Aktivní infekce vyžadující léčbu antibiotiky během 14 dnů před první dávkou HBM4003;
  3. Známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo známým syndromem získané imunodeficience (AIDS), lidským T lymfotropním virem 1, virem hepatitidy B nebo aktivním virem hepatitidy C;
  4. Podezření na autoimunitní onemocnění, včetně, aniž by byl výčet omezující, zánětlivého onemocnění střev, autoimunitní hepatitidy, syndromu Guillain-Barre.
  5. Známá primární imunodeficience;
  6. Klinicky významné gastrointestinální poruchy (např. průjem s významným klinickým významem), aktivní gastrointestinální krvácení nebo gastrointestinální perforace v anamnéze, akutní divertikulitida, intraabdominální absces nebo gastrointestinální obstrukce;
  7. Absolvovali alogenní transplantaci orgánů nebo alogenní transplantaci krvetvorných kmenových buněk nebo dostali autologní transplantaci krvetvorných kmenových buněk během 3 měsíců před první dávkou studovaného léku.
  8. Je třeba vyloučit subjekty s lékařsky potvrzenou autoimunitní celiakií. Pacienti s tzv. intolerancí lepku nebo jinými stavy označenými jako „celiakie“, které nemají autoimunitní povahu a které jsou dobře kontrolovány dietou, by měli být lékařsky potvrzeni jako neautoimunitní „celiakie“ a mohou být zváženi ke studiu.
• Subjekty s velkým kardiovaskulárním onemocněním.
• Anamnéza jiných nevyléčených maligních onemocnění, kromě nemelanomového kožního karcinomu in situ, povrchového karcinomu močového měchýře, karcinomu děložního čípku in situ, který byl kurativním způsobem resekován, a lokalizovaného karcinomu prostaty řízeného aktivním dohledem.
• Těhotné nebo kojící ženy.
• Máte zkušenosti s imunitně podmíněnými GI nežádoucími účinky při jakékoli předchozí imunoterapii nebo toxicitě, které vedly k trvalému přerušení předchozí imunoterapie.
• Těžká cirhóza, atrofie jater, portální hypertenze.
• Na zobrazení přítomna trombóza hlavní portální žíly.
• Jakýkoli předchozí nebo současný klinicky významný ascites (střední až masivní s výrazně abnormální funkcí jater).
• Jakákoli anamnéza jaterní encefalopatie během 12 měsíců před randomizací nebo vyžadující léky k prevenci nebo kontrole encefalopatie.
• Subjekty s hmotností < 30 kg.
• Aktivní nebo dříve zdokumentované GI krvácení (např. jícnové varixy nebo krvácení z vředu) do 12 měsíců.

Další kritéria pro kohortu HCC:

• Známý fibrolamelární HCC, sarkomatoidní HCC nebo smíšený cholangiokarcinom a HCC.
• Předchozí transplantace jater.
• Koinfekce HBV a HCV, koinfekce HBV a HEV, koinfekce HBV a HDV.

Mohou platit jiná kritéria pro zařazení/vyloučení definovaná protokolem.