Une étude évaluant l'innocuité, la tolérance et l'activité antitumorale d'un médicament à l'étude chez des sujets atteints de tumeurs solides avancées

Critère d'intégration:

• Formulaire de consentement éclairé signé et volonté de se conformer aux exigences de l'étude.
• Partie 1 (Escalade de dose) : Sujet adulte ≤ 75 ans avec des tumeurs solides avancées confirmées qui ont progressé après un traitement avec des thérapies standard, ou pour lesquelles aucune thérapie standard efficace n'est disponible, ou le sujet refuse ou a une contre-indication à la thérapie standard.

• Partie 2 (expansion de dose)

  • Sujets adultes de 18 ans et plus.

Cohorte de mélanome :

1. Mélanome histologiquement confirmé métastatique ou non résécable qui a progressé pendant ou après un traitement avec un inhibiteur de PD-1 (à l'exclusion des anticorps bispécifiques) avec une fonction de blocage de CTLA-4.
2. Doit avoir reçu au moins un inhibiteur de BRAF avec / sans inhibiteur de MEK s'il est positif avec la mutation activatrice de BRAF V600.

Cohorte CHC :

1. Carcinome hépatocellulaire métastatique ou non résécable histologiquement confirmé ;
2. Score Child-Pugh de 6 points ou moins (A5-A6);
3. Le patient infecté par le VHB sera autorisé s'il reçoit un traitement antiviral approprié pour le virus de l'hépatite B (VHB) conformément aux normes de soins de l'établissement et que le niveau d'ADN du VHB est < 2 000 UI/mL ;
4. Le patient infecté par le VHC sera autorisé s'il reçoit un traitement antiviral approprié pour le virus de l'hépatite C (VHC) conformément aux normes de soins de l'établissement et que les anticorps du VHC redeviennent négatifs ;
5. Avoir reçu au moins un traitement anti-VEGF (soit anti-VEGFR TKI soit anticorps monoclonal anti-VEGF) et/ou anti-PD-(L)1.

Cohorte RCC :

1. Cancer des cellules rénales métastatique ou non résécable confirmé histologiquement (y compris histologie à cellules claires et non claire) ;
2. Les sujets atteints de RCC à cellules claires doivent avoir échoué à au moins 1 traitement anti-VEGFR TKI et/ou traitement anti-PD(L)1 ;

3. Pour les sujets avec RCC à cellules non claires (par ex. PRCC), un traitement naïf est autorisé.

   • Doit avoir au moins une lésion mesurable basée sur les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) 1.1.
   • Disposé à subir une biopsie tumorale à moins qu'il ne soit jugé médicalement dangereux ou impossible.
   • Pour les sujets dont le dernier traitement était une immunothérapie, la progression de la maladie doit être confirmée au moins 4 semaines après la preuve radiographique initiale de la progression ;
   • Score d'état de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
   • Fonction adéquate des organes et de la moelle osseuse.
   • Les femmes en âge de procréer peuvent participer à condition qu'elles acceptent de pratiquer l'abstinence ; et, si hétérosexuellement actif, accepter d'utiliser au moins 2 méthodes contraceptives hautement efficaces tout au long de l'étude et pendant 3 mois après la dernière dose de HBM4003 ; et avoir un test de grossesse sérique négatif.
   • Les femmes en âge de procréer doivent être ménopausées ou avoir été stérilisées chirurgicalement.
   • Les sujets masculins avec une partenaire féminine en âge de procréer doivent accepter de pratiquer l'abstinence ou d'utiliser une méthode contraceptive approuvée par un médecin tout au long de l'étude et pendant les 3 mois suivant la dernière dose du médicament à l'étude.
   • Espérance de vie ≥12 semaines.

Critère d'exclusion:

Partie 1 et Partie 2

• Antécédents de maladies allergiques graves ou mal contrôlées, antécédents d'allergie médicamenteuse grave, ou sont connus pour être allergiques aux préparations de protéines macromoléculaires ou à tout composant du médicament à l'étude.

• Réception de médicaments anticancéreux ou de médicaments expérimentaux dans les intervalles suivants avant la première administration du médicament à l'étude :

  1. Anticorps CTLA-4 à tout moment avant l'administration du médicament à l'étude ;
  2. Tout anticorps dirigé contre PD-1 ou PD-L1 ou Programmed cell death protein ligand 2 (PDL2) dans les 8 semaines suivant l'administration du médicament à l'étude ;
  3. Tout vaccin contre le cancer dans les 3 mois précédant la première dose du médicament à l'étude ;
  4. Vaccin vivant dans les 4 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude ;
  5. Tout autre traitement anticancéreux dans les 2 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude.
• Pas encore récupéré de la chirurgie dans les 28 jours précédant la première dose de HBM4003 ou toxicité (liée au système immunitaire) liée au traitement précédent.

• Médicaments ou traitements concomitants :

  1. Toute chimiothérapie, radiothérapie, immunothérapie ou thérapie biologique concomitante pour le traitement du cancer. L'utilisation concomitante d'hormones à dose stable pour des affections non liées au cancer est acceptable. La thérapie de privation androgénique (ADT) pour les cancers de la prostate avancés est acceptable. Le traitement local des lésions non ciblées isolées à visée palliative est acceptable ;
  2. Tous les médicaments à base de plantes anti-tumoraux traditionnels ;
  3. Réception d'une perfusion de globules rouges ou de plaquettes, de facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) ou de facteur de stimulation des colonies de monocytes de granulocytes (GM-CSF) dans la semaine suivant la première dose de HBM4003.
  4. Corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalent prednisone par jour) ou autres médicaments immunosuppresseurs dans les 2 semaines suivant l'administration du médicament à l'étude ; Le spray nasal, l'inhalation, les corticostéroïdes topiques ou les doses physiologiques de corticostéroïdes systémiques ne sont pas inclus.

• Avoir d'autres maladies qui peuvent affecter l'efficacité et la sécurité du médicament à l'étude, telles que :

  1. Métastases cérébrales connues ou autres métastases du système nerveux central symptomatiques ou non traitées, nécessitant un traitement concomitant ;
  2. Infection active nécessitant un traitement antibiotique dans les 14 jours précédant la première dose de HBM4003 ;
  3. Antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA), le virus T lymphotrope humain 1, le virus de l'hépatite B ou le virus de l'hépatite C actif ;
  4. Maladie auto-immune suspectée, y compris, mais sans s'y limiter, maladie inflammatoire de l'intestin, hépatite auto-immune, syndrome de Guillain-Barré.
  5. Immunodéficience primaire connue ;
  6. Troubles gastro-intestinaux cliniquement significatifs (par ex. diarrhée avec signification clinique significative), saignement gastro-intestinal actif ou antécédents de perforation gastro-intestinale, de diverticulite aiguë, d'abcès intra-abdominal ou d'obstruction gastro-intestinale ;
  7. Avoir reçu une greffe d'organe allogénique ou une greffe de cellules souches hématopoïétiques allogéniques, ou avoir reçu une greffe de cellules souches hématopoïétiques autologues dans les 3 mois précédant la première dose du médicament à l'étude.
  8. Les sujets atteints de maladie cœliaque auto-immune médicalement confirmée doivent être exclus. Les patients présentant une soi-disant intolérance au gluten ou d'autres affections appelées « maladie cœliaque » qui ne sont pas de nature auto-immune et qui sont bien contrôlées par l'alimentation doivent être médicalement confirmés comme une « maladie cœliaque » non auto-immune et peuvent être considérés pour une étude.
• Sujets atteints de maladies cardiovasculaires majeures.
• Antécédents d'autres maladies malignes non guéries, à l'exception du cancer de la peau non mélanome in situ, du cancer superficiel de la vessie, du cancer du col de l'utérus in situ ayant fait l'objet d'une résection curative et du cancer localisé de la prostate géré par surveillance active.
• Femmes enceintes ou allaitantes.
• Avoir subi des événements indésirables gastro-intestinaux liés au système immunitaire lors d'une immunothérapie antérieure ou d'une toxicité ayant entraîné l'arrêt définitif d'une immunothérapie antérieure.
• Cirrhose sévère, atrophie hépatique, hypertension portale.
• Thrombose de la veine porte principale présente à l'imagerie.
• Toute ascite cliniquement significative antérieure ou actuelle (modérée à massive avec une fonction hépatique significativement anormale).
• Tout antécédent d'encéphalopathie hépatique dans les 12 mois précédant la randomisation ou nécessitant des médicaments pour prévenir ou contrôler l'encéphalopathie.
• Sujets pesant < 30 kg.
• Saignement gastro-intestinal actif ou documenté antérieur (par ex. varices oesophagiennes ou ulcères hémorragiques) dans les 12 mois.

Critères supplémentaires pour la cohorte HCC :

• CHC fibrolamellaire connu, CHC sarcomatoïde ou cholangiocarcinome mixte et CHC.
• Transplantation hépatique antérieure.
• Co-infection VHB et VHC, co-infection VHB et VHE, co-infection VHB et VHD.

D'autres critères d'inclusion/exclusion définis par le protocole peuvent s'appliquer.