Badanie oceniające bezpieczeństwo, tolerancję i aktywność przeciwnowotworową badanego leku u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi

Kryteria przyjęcia:

• Podpisany formularz świadomej zgody i chęć spełnienia wymagań dotyczących badania.
• Część 1 (Eskalacja dawki): Dorosły pacjent w wieku ≤ 75 lat z potwierdzonym zaawansowanym guzem litym, który uległ progresji po leczeniu standardowymi terapiami lub w przypadku którego nie jest dostępna skuteczna terapia standardowa, lub pacjent odmawia standardowej terapii lub ma przeciwwskazania.

• Część 2 (Rozszerzenie dawki)

  • Osoby dorosłe w wieku 18 lat i starsze.

Kohorta czerniaka:

1. Potwierdzony histologicznie czerniak z przerzutami lub nieoperacyjny, który uległ progresji podczas lub po leczeniu inhibitorem PD-1 (z wyłączeniem przeciwciał bispecyficznych) z funkcją blokowania CTLA-4.
2. Musi otrzymać co najmniej jeden inhibitor BRAF z/bez inhibitora MEK, jeśli jest dodatni z mutacją aktywującą BRAF V600.

Kohorta HCC:

1. Potwierdzony histologicznie rak wątrobowokomórkowy z przerzutami lub nieoperacyjny;
2. Wynik Child-Pugh 6 punktów lub mniej (A5-A6);
3. Pacjent z zakażeniem HBV zostanie dopuszczony, jeśli otrzymuje odpowiednią terapię przeciwwirusową wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) zgodnie ze standardami opieki instytucjonalnej, a poziom HBV DNA wynosi < 2000 UI/ml;
4. Pacjent z zakażeniem HCV zostanie dopuszczony, jeśli otrzymuje odpowiednią terapię przeciwwirusową przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) zgodnie ze standardami opieki instytucjonalnej, a przeciwciała przeciwko HCV powrócą do stanu ujemnego;
5. Otrzymali przynajmniej jedno leczenie anty-VEGF (anty-VEGFR TKI lub przeciwciało monoklonalne anty-VEGF) i/lub anty-PD-(L)1.

Kohorta RCC:

1. Histologicznie potwierdzony rak nerki z przerzutami lub nieoperacyjny (w tym histologia jasnokomórkowa i niejasna);
2. Pacjenci z jasnokomórkowym RCC musieli przejść co najmniej 1 leczenie TKI anty-VEGFR i/lub leczenie anty-PD(L)1;

3. W przypadku osób z niejasnokomórkowym RCC (np. PRCC), dozwolone jest leczenie naiwne.

   • Musi mieć co najmniej jedną mierzalną zmianę opartą na kryteriach oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) 1.1.
   • Gotowość do poddania się biopsji guza, chyba że zostanie stwierdzone, że jest to medycznie niebezpieczne lub niewykonalne.
   • W przypadku osób, u których ostatnim leczeniem była immunoterapia, progresja choroby musi być potwierdzona co najmniej 4 tygodnie po początkowym radiograficznym potwierdzeniu progresji;
   • Ocena stanu sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.
   • Odpowiednia funkcja narządów i szpiku kostnego.
   • Kobiety w wieku rozrodczym mogą uczestniczyć pod warunkiem, że wyrażą zgodę na praktykowanie abstynencji; oraz, jeśli są heteroseksualni, zgodzą się na stosowanie co najmniej 2 wysoce skutecznych metod antykoncepcji w trakcie badania i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki HBM4003; i mieć negatywny test ciążowy z surowicy.
   • Kobiety, które nie mogą zajść w ciążę, muszą być po menopauzie lub zostały wysterylizowane chirurgicznie.
   • Mężczyźni, których partnerka może zajść w ciążę, muszą wyrazić zgodę na praktykę abstynencji lub stosowanie zatwierdzonej przez lekarza metody antykoncepcji w trakcie badania i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
   • Oczekiwana długość życia ≥12 tygodni.

Kryteria wyłączenia:

Część 1 i Część 2

• Historia ciężkich lub źle kontrolowanych chorób alergicznych, historia ciężkiej alergii na leki lub wiadomo, że jesteś uczulony na wielkocząsteczkowe preparaty białkowe lub jakikolwiek składnik badanego leku.

• Przyjmowanie leków przeciwnowotworowych lub leków eksperymentalnych w następujących odstępach czasu przed pierwszym podaniem badanego leku:

  1. przeciwciało CTLA-4 w dowolnym momencie przed podaniem badanego leku;
  2. Dowolne przeciwciało skierowane przeciwko PD-1 lub PD-L1 lub ligandowi białka programowanej śmierci komórki 2 (PDL2) w ciągu 8 tygodni od podania badanego leku;
  3. Wszelkie szczepionki przeciwnowotworowe w ciągu 3 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku;
  4. Żywa szczepionka w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku;
  5. Jakakolwiek inna terapia przeciwnowotworowa w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Jeszcze nie wyzdrowiał po zabiegu chirurgicznym w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki HBM4003 lub toksyczność (o podłożu immunologicznym) związana z poprzednim leczeniem.

• Jednoczesne leki lub zabiegi:

  1. Jakakolwiek jednoczesna chemioterapia, radioterapia, immunoterapia lub terapia biologiczna w leczeniu raka. Dopuszczalne jest jednoczesne stosowanie hormonów w stabilnej dawce w stanach niezwiązanych z rakiem. Terapia deprywacji androgenów (ADT) w zaawansowanym raku prostaty jest dopuszczalna. Dopuszczalne jest miejscowe leczenie izolowanych zmian niedocelowych z zamiarem paliatywnym;
  2. Wszelkie tradycyjne leki ziołowe przeciwnowotworowe;
  3. Otrzymanie wlewu krwinek czerwonych lub płytek krwi, czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) lub czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów i monocytów (GM-CSF) w ciągu 1 tygodnia od podania pierwszej dawki HBM4003.
  4. Kortykosteroidy (odpowiednik >10 mg prednizonu na dobę) lub inne leki immunosupresyjne w ciągu 2 tygodni od podania badanego leku; Aerozol do nosa, inhalacja, miejscowe kortykosteroidy lub fizjologiczne dawki ogólnoustrojowych kortykosteroidów nie są uwzględnione.

• Masz inne choroby, które mogą mieć wpływ na skuteczność i bezpieczeństwo badanego leku, takie jak:

  1. Znane przerzuty do mózgu lub inne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego, które są objawowe lub nieleczone i wymagają jednoczesnego leczenia;
  2. Aktywna infekcja wymagająca leczenia antybiotykami w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki HBM4003;
  3. Znana historia zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) lub znanym zespołem nabytego niedoboru odporności (AIDS), ludzkim wirusem limfotropowym T 1, wirusem zapalenia wątroby typu B lub aktywnym wirusem zapalenia wątroby typu C;
  4. Podejrzenie choroby autoimmunologicznej, w tym między innymi nieswoiste zapalenie jelit, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, zespół Guillain-Barre.
  5. Znany pierwotny niedobór odporności;
  6. Klinicznie istotne zaburzenia żołądkowo-jelitowe (np. biegunka o istotnym znaczeniu klinicznym), czynne krwawienie z przewodu pokarmowego lub przebyta perforacja przewodu pokarmowego, ostre zapalenie uchyłków, ropień wewnątrzbrzuszny lub niedrożność przewodu pokarmowego;
  7. Otrzymali allogeniczny przeszczep narządu lub allogeniczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych lub otrzymali autologiczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku.
  8. Osoby z medycznie potwierdzoną autoimmunologiczną chorobą trzewną należy wykluczyć. Pacjenci z tak zwaną nietolerancją glutenu lub innymi stanami określanymi jako „celiakia”, które nie mają charakteru autoimmunologicznego i które są dobrze kontrolowane dietą, powinni zostać medycznie potwierdzeni jako nieautoimmunologiczna „celiakia” i mogą być brani pod uwagę w badaniu.
• Osoby z poważną chorobą układu krążenia.
• Historia innych nieuleczalnych chorób nowotworowych, z wyjątkiem nieczerniakowego raka skóry in situ, powierzchownego raka pęcherza moczowego, raka szyjki macicy in situ, który został wyleczony i miejscowego raka gruczołu krokowego leczonego przez aktywny nadzór.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
• Doświadczyli działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego związanych z układem odpornościowym podczas jakiejkolwiek wcześniejszej immunoterapii lub toksyczności, która doprowadziła do trwałego przerwania wcześniejszej immunoterapii.
• Ciężka marskość wątroby, zanik wątroby, nadciśnienie wrotne.
• W badaniu obrazowym zakrzepica żyły wrotnej głównej.
• Wszelkie wcześniejsze lub aktualne klinicznie istotne wodobrzusze (umiarkowane do masywnych ze znacznie nieprawidłową czynnością wątroby).
• Jakakolwiek historia encefalopatii wątrobowej w ciągu 12 miesięcy przed randomizacją lub wymagająca leczenia w celu zapobiegania lub kontrolowania encefalopatii.
• Osoby o masie ciała < 30 kg.
• Czynne lub wcześniej udokumentowane krwawienie z przewodu pokarmowego (np. żylaki przełyku lub krwawienia z wrzodów) w ciągu 12 miesięcy.

Dodatkowe kryteria dla kohorty HCC:

• Znany włóknisto-płytkowy HCC, sarkomatoidalny HCC lub mieszany rak dróg żółciowych i HCC.
• Przebyty przeszczep wątroby.
• Koinfekcja HBV i HCV, Koinfekcja HBV i HEV, Koinfekcja HBV i HDV.

Mogą mieć zastosowanie inne zdefiniowane w protokole kryteria włączenia/wyłączenia.